【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于水凝胶微球，涉及一种可载蛋白水凝胶微球及其制备方法和应用。
技术介绍
1、经导管动脉化疗栓塞术(tace)即利用导管将栓塞物注入到病变器官的供应血管内使病变位置萎缩从而达到治疗目的的介入手术。对于目前不能接受肿瘤切除、肝移植的肝细胞癌患者，tace已经成为肝癌治疗的核心手段。
2、载药微球(drug-elutingbead，deb)作为一种新型栓塞剂，不仅能够有效的栓塞肿瘤的供血动脉，而且具有加载化疗药物的能力，其加载药物时间长且稳定，并且可缓释药物，可使肿瘤组织周围药物浓度升高，对肿瘤产生持续性杀伤作用。
3、目前国内tace(经导管动脉化疗栓塞术)手术临床常用的载药栓塞微球有callispheres、dcbead、diasphere等，其均为聚乙烯醇(pva)作为主材的微球，此类微球为湿球形态，主要通过微球与药物溶液的静电吸附作用加载药物，导致仅能加载阳离子类型药物。
4、而对于大分子药物，如多肽和单抗、双抗等蛋白类药物，具有很强的肿瘤杀伤能力，已有的载药微球对这类药物往往存在荷载效率低、加载速度慢、释放困难等问题，所以至今未有满足临床使用需求的载蛋白类药物的栓塞微球上市。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可载蛋白水凝胶微球及其制备方法和应用。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供一种可载蛋白水凝胶微球，所述可载蛋白水凝胶微球
4、所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物具有如下式i所示结构：
5、
6、其中r1和r2独立地选自h、c1-c4的烷基、-(ch2)q-oh；n＝1-12的整数，r3选自h或-ch3，m＝1或2，q为1或2；
7、所述两性离子型单体分子结构中同时具有阳离子和阴离子基团，具体可以为3-[(3-丙烯酰氨基丙基)二甲基铵基]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氨基丙基)二甲基铵基]丙烷-1-磺酸盐、4-[(3-丙烯酰氨基丙基)二甲基铵基]丁烷-1-磺酸盐、4-[(3-甲基丙烯酰氨基丙基)二甲基铵基]丁烷-1-磺酸盐、2-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]乙酸盐、2-[(3-甲基丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]乙酸盐、3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐或3-[(3-甲基丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐中的任意一种或至少两种的组合。
8、本专利技术的可载蛋白水凝胶微球为超亲水核壳结构，外层由大量聚乙二醇衍生物单体衍生物聚合而成的较致密结构，核层由两性离子型单体聚合而成的较疏松结构。
9、在本专利技术中，所述c1-c4的烷基可以为c1、c2、c3或c4的烷基，具体的可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
10、优选地，所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物通的制备方法包括以下步骤：
11、式ii所示缩水甘油醚类化合物与式iii所示n-羟烷基丙烯酰胺类化合物反应，得到式i所示聚合物，反应式如下：
12、
13、优选地，所述式ii所示缩水甘油醚类化合物选自乙二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、三乙二醇二缩水甘油醚、四乙二醇二缩水甘油醚、peg200二缩水甘油醚或peg500二缩水甘油醚中的任意一种或至少两种的组合；此处所列举的缩水甘油醚类化合物的结构如下：
14、
15、peg200二缩水甘油醚或peg500二缩水甘油醚的结构通式如下对于peg200二缩水甘油醚n≈5，对于peg500二缩水甘油醚n≈12。
16、优选地，所述n-羟烷基丙烯酰胺类化合物选自n-羟甲基丙烯酰胺、n-羟乙基丙烯酰胺、n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)丙烯酰胺、n-(羟甲基)甲基丙烯酰胺、n-(羟乙基)甲基丙烯酰胺、n-[三(羟甲基)甲基]甲基丙烯酰胺或n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，其结构分别如下所示：
17、
18、优选地，所述反应在碱性物质存在下进行。
19、优选地，所述碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述碱性物质以水溶液的形式加入反应体系中。
20、优选地，所述反应在室温下进行。
21、优选地，所述反应的时间为1-6h，例如1h、2h、3h、4h、5h或6h。
22、在本专利技术中，如上所列举的所述两性离子型单体的结构如下：
23、
24、优选地，所述水凝胶微球的粒径为30-1400μm，例如30μm、50μm、80μm、100μm、200μm、500μm、800μm、1000μm、1200μm或1400μm。
25、本专利技术的水凝胶微球经干燥，再次溶胀后，保持原有的形貌和粒径；在干球溶胀吸附药物溶液，加载药物。
26、另一方面，本专利技术提供了如上所述的水凝胶微球的制备方法，所述制备方法包括：端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物与两性离子型单体聚合得到所述可载蛋白水凝胶微球。
27、在本专利技术中，通过端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物与两性离子型单体聚合得到可载蛋白水凝胶微球，该微球具有超亲水核壳结构，外层由大量聚乙二醇衍生物单体衍生物聚合而成的较致密结构，核层由两性离子型单体聚合而成的较疏松结构。外层致密且高亲水的聚乙二醇衍生物结构致使微球具有很强的韧性，溶胀时不会涨破。微球经脱水干燥后得到干球，干球在纯水或水溶液中可快速溶胀，并且保持原有湿球的形貌和粒径大小。
28、优选地，所述两性离子型单体的用量为端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物的1-8倍(例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍)摩尔量。
29、优选地，所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物与两性离子型单体的聚合在自由基引发剂引发下进行。
30、优选地，所述自由基引发剂为过硫酸盐、偶氮二异丁基脒盐酸盐(aiba，v-50引发剂)、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(简称aibi，va-044引发剂)、偶氮二氰基戊酸(简称acva，v-501)、偶氮二异丙基咪唑啉(简称aip，va-061引发剂)，部分化合物结构如下：
31、
32、
33、优选地，所述过硫酸盐选自过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵中的任意一种或至少两种的组合。
34、优选地，所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物与两性离子型单体的聚合利用反相悬浮聚合的方式进行。
35、优选地，所述反相悬浮聚合具体为：将端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物、两性离子型单体与自由基引发剂，配置成水相溶液；将该水相溶液加入至油相中进行反相悬浮聚合，得到所述水凝胶微球。
36、所述反应流程可以表示如下：
37、
38、优选地，所述油相为乙酸丁酯、石油醚、正己烷、环己烷或石蜡油。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述可载蛋白水凝胶微球具有核壳结构，包括由端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物形成的壳，和由两性离子型单体聚合链段形成的核；
2.根据权利要求1所述的可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述式II所示缩水甘油醚类化合物选自乙二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、三乙二醇二缩水甘油醚、四乙二醇二缩水甘油醚、PEG200二缩水甘油醚或PEG500二缩水甘油醚中的任意一种或至少两种的组合；
4.根据权利要求1所述的可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述水凝胶微球的粒径为30-1400μm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的可载蛋白水凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物与两性离子型单体聚合得到所述可载蛋白水凝胶微球。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述两性离子型单体的用量为端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物的1-8倍摩
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物与两性离子型单体的聚合利用反相悬浮聚合的方式进行；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述油相为乙酸丁酯、石油醚、正己烷、环己烷或石蜡油；
9.一种载药微球，其特征在于，所述载药微球包括如权利要求1-5中任一项所述的可载蛋白水凝胶微球以及其负载的药物；
...【技术特征摘要】
1.一种可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述可载蛋白水凝胶微球具有核壳结构，包括由端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物形成的壳，和由两性离子型单体聚合链段形成的核；
2.根据权利要求1所述的可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述端基丙烯酰胺修饰的聚乙二醇衍生物的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述式ii所示缩水甘油醚类化合物选自乙二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、三乙二醇二缩水甘油醚、四乙二醇二缩水甘油醚、peg200二缩水甘油醚或peg500二缩水甘油醚中的任意一种或至少两种的组合；
4.根据权利要求1所述的可载蛋白水凝胶微球，其特征在于，所述水凝胶微球的粒径为30-1400μm。
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏涛，李鑫，孙蓬，车海波，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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