【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医疗器械领域，具体而言，涉及一种阳离子型栓塞微球及其制备方法与应用。
技术介绍
1、肝细胞癌(hcc)是世界上第五大最常见的癌症，经肝动脉化疗栓塞(tace)通常被认为是中度肝细胞癌(hcc)患者的主要治疗方法，其目标是通过局部治疗，结合肿瘤组织和化疗药物的长期接触，以减少一般性副作用和发病率。
2、最近，随着基因治疗临床方案的出现，人们对使用阳离子聚合物进行基因递送的研究越来越广泛。阳离子聚合物是表面带正电荷的高分子聚合物，其可以通过静电相互作用与核酸类药物的dna骨架中带负电荷的磷酸盐相互作用，从而产生多聚体。形成的多聚体不仅可以中和dna质粒的负电荷，还能够增强系统穿透，保护dna不被核酸酶降解；另外，多余的正电荷可以附着在靶细胞表面、被内化，从而进入细胞核，最终可用于转录。但是，多聚体的局限在于它们的聚集性、不稳定性、毒性和被单核吞噬细胞系统(mps)捕获的倾向。
3、目前发现一些用于负载核酸类药物的阳离子栓塞微球，这些微球基本能够解决阳离子聚合物的聚集性、不稳定性的问题，但是依旧存在细胞毒性高、生物相容性差的问题。
技术实现思路
1、本申请实施例的目的在于提供一种阳离子型栓塞微球及其制备方法与应用，能够降低细胞毒性，提高生物相容性，可用于负载核酸类药物进行基因治疗。
2、第一方面，本申请实施例提供了一种阳离子型栓塞微球的制备方法，其包括以下步骤：
3、将聚乙二醇与含环氧基的化合物进行反应，得到环氧修饰的聚乙二醇，再
4、将所述聚乙二醇链段与含有阳离子基团的单体进行反相悬浮聚合反应，得到阳离子型栓塞微球。
5、在上述技术方案中，先对聚乙二醇(peg)进行环氧修饰后作为原料，再使原料接枝上含有双键的交联剂，再利用反相悬浮聚合反应与含有阳离子基团的单体(阳离子单体)合成聚乙二醇化的阳离子型水凝胶微球，该水凝胶微球既可以保持聚乙二醇的生物相容性、无空间位阻效应和高度的水合能力，还可以降低阳离子单体的细胞毒性，提高核酸类药物的转染效率，使其可以用于负载核酸类药物进行基因治疗。
6、在一种可能的实现方式中，所述聚乙二醇的数均分子量为300-20000，可选为300-1500。
7、在上述技术方案中，采用一定数均分子量的聚乙二醇使制得的微球聚乙二醇化，而且制得的水凝胶微球形貌良好，表面光滑、粒径可控，如果聚乙二醇的分子量过大，由于阳离子单体数量有限，聚合过程中难以支撑微球保持形貌。
8、在一种可能的实现方式中，所述含环氧基的化合物包括乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、三甘醇二缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚中的一种或几种；可选地，所述含环氧基的化合物为含有三个环氧基的化合物。
9、在上述技术方案中，上述含环氧基的化合物可以使聚乙二醇修饰上环氧基，得到环氧修饰的聚乙二醇。
10、在一种可能的实现方式中，所述含有双键的交联剂包括n-羟甲基丙烯酰胺、n-羟甲基甲基丙烯酰胺、n-羟乙基丙烯酰胺、n-羟乙基甲基丙烯酰胺及其化合物的衍生物中的一种或几种；
11、和/或，所述含有阳离子基团的单体包括(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵、n,n,n-三甲基-3-(2-甲基烯丙酰氨基)-1-氯化丙铵中的一种或两种。
12、在上述技术方案中，上述含有双键的交联剂能够与环氧修饰的聚乙二醇进行环氧开环反应，使聚乙二醇接枝上含有双键的交联剂，得到含有双键接枝的聚乙二醇链段。上述含有阳离子基团的单体能够与聚乙二醇链段进行各自由基聚合反应，得到水凝胶微球。
13、在一种可能的实现方式中，聚乙二醇与所述含环氧基的化合物的摩尔比为1：(3-5)；所述聚乙二醇与所述含有双键的交联剂的摩尔比为1:(5-8)；所述聚乙二醇和含有阳离子基团的单体的摩尔比为1:(10-15)。
14、在一种可能的实现方式中，所述聚乙二醇链段的制备方法包括以下步骤：
15、将聚乙二醇溶解在碱性溶液中，再加入含环氧基的化合物，使聚乙二醇在碱性条件下进行环氧化修饰反应；然后加入含有双键的交联剂，反应1-5小时，得到所述聚乙二醇链段；可选地，所述碱性溶液为质量分数为20％-40％的naoh溶液。
16、在上述技术方案中，通过对聚乙二醇(peg)进行环氧修饰后作为原料，在碱性条件下环氧键易开环与peg上羟基发生取代，使原料接枝上含有双键的交联剂。
17、在一种可能的实现方式中，所述反相悬浮聚合反应包括以下步骤：
18、将包含聚乙二醇链段的反应溶液调节至中性，再加入含有阳离子基团的单体、引发剂，获得水相；
19、在20-60℃、搅拌条件下，将水相缓慢加入到油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系；
20、将所述反相悬浮聚合体系升温至60-90℃，加入催化剂，使反相悬浮聚合体系进行交联聚合反应。
21、第二方面，本申请实施例提供了一种阳离子型栓塞微球，其采用前述实施例的阳离子型栓塞微球的制备方法制得。
22、第三方面，本申请实施例提供了一种前述实施例的阳离子型栓塞微球的应用，所述阳离子型栓塞微球用于负载核酸类药物。
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1.一种阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量为300-20000，可选为300-1500。
3.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含环氧基的化合物包括乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、三甘醇二缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚中的一种或几种；可选地，所述含环氧基的化合物为含有三个环氧基的化合物。
4.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有双键的交联剂包括N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺及其化合物的衍生物中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有阳离子基团的单体包括(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵、N,N,N-三甲基-3-(2-甲基烯丙酰氨基)-1-氯化丙铵中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的
7.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇链段的制备方法包括以下步骤：
8.根据权利要求1或7所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述反相悬浮聚合反应包括以下步骤：
9.一种阳离子型栓塞微球，其特征在于，其采用如权利要求1-8中任一项所述的阳离子型栓塞微球的制备方法制得。
10.一种如权利要求9所述的阳离子型栓塞微球的应用，其特征在于，所述阳离子型栓塞微球用于负载核酸类药物。
...【技术特征摘要】
1.一种阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量为300-20000，可选为300-1500。
3.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含环氧基的化合物包括乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、三甘醇二缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚中的一种或几种；可选地，所述含环氧基的化合物为含有三个环氧基的化合物。
4.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有双键的交联剂包括n-羟甲基丙烯酰胺、n-羟甲基甲基丙烯酰胺、n-羟乙基丙烯酰胺、n-羟乙基甲基丙烯酰胺及其化合物的衍生物中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的阳离子型栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有阳离子基团的单体包...
【专利技术属性】
技术研发人员：薛甲，孙宏涛，李鑫，刘梅芳，孙蓬，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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