【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体提供了一种喹啉酮衍生物的制备方法和用途。
技术介绍
1、精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。典型抗精神病药物(如氯丙嗪，氟哌啶醇)阻断多巴胺d2受体，而严重阻断多巴胺受体导致包括锥体外系副作用(eps)、迟发性运动障碍以及泌乳素分泌增加。此外，典型抗精神分裂药物对阴性症状无效。
2、不同于典型抗精神病药物，以氯氮平和利培酮为代表的“非典型”抗精神病药，发生锥体外系副作用(eps)、迟发性运动障碍等副作用低，而且也能有效地改善阴性症状和认知障碍。但是这些药物有qt间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治疗精神分裂症而且副作用小的抗精神病药物是非常重要的。
3、分析己经上市药物和正在研究的化合物，发现d2、d3、5-ht1a、5-ht2a、 5-ht7等受体对精神分裂症有重要作用。d2受体在中枢神经系统见于脑内da 能神经通路。脑内da通路有多条，其中主要的是黑质-纹状体通路、中脑-边缘叶通路和中脑-皮质通路。前者与锥体外系的运动功能有关，后两条通路与精神、情绪及行为活动有关。d3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，而该系统与人的精神活动有着密切的关系，精神分裂症患者的d3受体基因变异的频率明
4、α1肾上腺素受体(ar)在人体许多生理调控过程中起到重要作用，尤其是在心血管活动中，其中包括对平滑肌的收缩、心肌的变时和变力以及血压的调节，另外，有报道表明在ar分多种受体亚型中，肾上腺素α1a型受体对血压的调节中起关键性作用。
5、5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-htla和5-ht2a。最近得到证明pfc和 nmda受体通道是5-htla受体的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-htla受体可能是抗精神病药发展的新目标。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-htla和5-ht2a。最近研究表明5-htla激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-ht2a在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-ht2a受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。5-ht7受体于1993年首次被克隆，主要分布在海马(ca-1区域较ca-3密度更高)、前额叶皮层和丘脑等区域。5-ht7受体属于g蛋白偶联受体超家族，通过刺激gαs蛋白偶联腺苷酸环化酶，导致第二信使环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，camp)在细胞内聚集，并产生级联反应。另有研究提示，5-ht7受体除了与gαs蛋白相互作用外，还与g11/12蛋白亚基相互作用，偶联pho激酶，进而触发有丝分裂原活化激酶级联反应，促进神经元的存活与生长，尤其是在海马中激活细胞外信号调节激酶促进神经元生长。pho激酶还可通过作用于rhobtb3分子，可以防止5-ht7受体的降解，从而增强5-ht7的作用。在海马ca3区激活5-ht7受体，通过产生超极化电位降低兴奋后突出电位；拮抗5-ht7受体将会利于认知与记忆。最近的研究提出5-ht7受体能够通过作用于cdc42/cdk5通路，提高前额叶神经元树突棘的密度和促进突触的形成，对于认知功能的调节也有一定作用。
6、本专利技术制备并筛选了一系列喹啉酮衍生物，并测试了其对α1a、d2、d3、5- ht1a、5-ht2a、5-ht7等受体的活性，发现了某些化合物作为治疗或预防中枢神经系统障碍的药物有其独特的临床价值。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种式a化合物或式b化合物的制备方法，其特征在于：式 c化合物或式d化合物和式ⅶ化合物在碱性试剂存在下反应，得式a化合物或式b化合物，
2、
3、其中，n＝2～6，r1-r3独立地选自h、酰基、硝基和c1～c6烷基；优选地，n＝4， r1-r3选自h。
4、进一步地，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、硫化物、氢化物、烷基化物、醇盐、铝醇盐、喹啉、胺中的至少一种；优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、吡啶、六氢吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；更优选碳酸钾。
5、进一步地，反应在使用或不使用活化剂下进行。
6、进一步地，所述活化剂为碱金属卤盐(如碱金属碘盐)和/或碘单质，优选溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠、碘单质中的一种或多种，更优选碘化钾、碘化钠和/或碘单质，进一步优选碘化钾和/或碘化钠，更进一步优选碘化钾。
7、进一步地，反应中使用的溶剂选自水、醇、酮、醚、酰胺、腈、亚砜类溶剂中的至少一种，优选水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种，更优选甲醇。
8、进一步地，所述反应温度为50-80℃，优选60-70℃。
9、进一步地，所述反应时间为16-24小时，优选20小时。
10、进一步地，所述式c或d化合物的制备方法为：
11、
12、步骤1：将式ⅰ化合物和式e化合物进行取代反应，分离得到式ii或ⅲ化合物；
13、步骤2：将式ii或ⅲ化合物分别与式ⅳ化合物在碱性试剂存在下反应，分别得到式v或ⅵ化合物；
14、步骤3：式v或ⅵ化合物脱除保护基得到式c或d化合物；
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【技术保护点】
1.一种式A化合物或式B化合物的制备方法，
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、硫化物、氢化物、烷基化物、醇盐、铝醇盐、喹啉、胺中的至少一种；优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、吡啶、六氢吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；更优选碳酸钾；反应中在使用或不使用活化剂下进行，所述活化剂为碱金属卤盐和/或碘单质，优选溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠、碘单质中的一种或多种，更优选碘化钾和/或碘化钠；反应中使用的溶剂选自水、醇、酮、醚、酰胺、腈、亚砜类溶剂中的至少一种，优选水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中
3.一种如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为50-80℃，优选60-70℃；反应时间为16-24小时，优选20小时。
4.一种如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于：进一步包括式C或D化合物的制备方法：
5.一种如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
6.一种如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应温度为20-30℃，反应时间为6小时；所述步骤2中反应温度为60-90℃，优选80-90℃，反应时间为16-24小时，优选16小时；所述步骤3反应温度为50-80℃，优选70-80℃，反应时间为2-16小时，优选2小时。
7.一种式C或式D化合物，或其药学上可接受的盐：
8.如权利要求7所述的化合物，其中n＝4，R1-R3选自H。
9.一种权利要求1中的式A或式B化合物或者其药学上可接受的盐，或者权利要求7或8所述化合物在治疗或预防中枢神经系统障碍药物中的应用。
10.一种如权利要求8所述的应用，所述中枢神经系统障碍为精神障碍、焦虑症、人格障碍、抑郁症、狂躁症、偏头痛、癫痫、痉挛性障碍、儿童期障碍、帕金森病、认知障碍、神经变性、神经毒性或局部缺血，特别为精神分裂症。
...【技术特征摘要】
1.一种式a化合物或式b化合物的制备方法，
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、硫化物、氢化物、烷基化物、醇盐、铝醇盐、喹啉、胺中的至少一种；优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、吡啶、六氢吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；更优选碳酸钾；反应中在使用或不使用活化剂下进行，所述活化剂为碱金属卤盐和/或碘单质，优选溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠、碘单质中的一种或多种，更优选碘化钾和/或碘化钠；反应中使用的溶剂选自水、醇、酮、醚、酰胺、腈、亚砜类溶剂中的至少一种，优选水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种，更优选甲醇。
3.一种如权利要求1或2所述的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈道鹏，许向阳，张乐，李雪威，赵松，邱印利，杨相平，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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