一种改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种改性聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，先将聚乙烯醇的二甲亚砜溶液加入到丙烯酰氯的二氯甲烷溶液中反应，再将牛磺酸溶液加入到上述产物中继续反应，在聚乙烯醇侧链引入功能性基团，然后再通过悬浮交联法制备空白微球，最后制备成负载抗癌药物盐酸阿霉素的栓塞微球。所得本发明专利技术目的在于提高微球的载药率和载药速度；通过改性，减弱聚乙烯醇的结晶性，加快在水中的溶胀性，提高微球的使用效果。提高微球的使用效果。提高微球的使用效果。

【技术实现步骤摘要】
一种改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，属于聚乙烯醇改性和医用材料


技术介绍

[0002]栓塞微球在治疗晚期恶性肿瘤的介入疗法中起重要作用，栓塞微球经导管通过血管微创手术引入到血管中，选择性地插入到肿瘤附近部位，通过阻断血液流动切断器官、组织或肿瘤的营养和氧气供应，以此来抑制肿瘤生长。目前已知的栓塞微球包括有聚乙烯醇微球、明胶微球、乙基纤维素微球、白蛋白微球、聚乳酸微球和壳聚糖微球等，这些多数为非载药微球，只能起着机械栓塞的作用，不能负载药物。载药栓塞微球含有一定的功能基团，可与化疗药物分子作用使药物负载上微球上，既可以阻断动脉供血，又可以使化疗药物定向释放。
[0003]聚乙烯醇(PVA)是一种水溶性线性高分子聚合物，价格低廉、易于合成，对人体无毒无副作用，是一种非常安全的大分子有机物，且具有良好的生物相容性，优异的柔韧性和热稳定性等性能，被广泛应用于生物医学领域。例如聚乙烯醇水凝胶可用作伤口敷料、人工关节和眼科等方面，聚乙烯醇也可用于制备栓塞微球，有些已经商品化。
[0004]未经过改性的聚乙烯醇微球缺乏对于抗癌药物负载性良好的功能基团，因此制备载药微球时载药率不高，影响使用效果；另外聚乙烯醇结晶性较强，纯聚乙烯醇微球在水中溶胀慢，基团吸水性不够、溶胀度低、微球硬度大，使用性能不好。以往的聚乙烯醇改性采取功能性单体2
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丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸(AMPS)的接枝聚合，但是2
‑r/>丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸单体分子量大，在聚乙烯醇侧链的接枝聚合反应程度低，所得磺酸基含量不高，载药效果不够理想。也有专利报道先将聚乙烯醇制备成微球，然后在微球表面功能化。但是在聚乙烯醇微球表面功能化，功能性基团只是在微球表面，数量不多，且微球内部结晶性强，微球硬度大，溶胀困难，使用效果不好。还有专利报道(CN106729953A)预先制备含功能性羧基或磺酸基团的交联剂，再通过共聚的方法将改性基团引入到聚乙烯醇中，所述方法复杂，引入的功能基团含量不高。

技术实现思路

[0005]为了克服目前聚乙烯醇微球栓塞剂的缺点，本专利技术提供了一种改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，直接将功能性的磺酸基团链接到聚乙烯醇，在聚合物侧链引入功能性基团，使聚乙烯醇绝大多数结构单元中的羟基都可链接磺酸基团，增大改性程度以提高产物性能；再将改性聚乙烯醇制备成空白微球，最后制备载药栓塞微球。本专利技术目的在于提高微球的载药率和载药速度；通过改性，减弱聚乙烯醇的结晶性，加快在水中的溶胀，提高溶胀度。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]一种改性聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0008]步骤1：将聚乙烯醇置于有机溶剂A中搅拌溶解，配制成聚乙烯醇溶液；将丙烯酰氯或丁烯酰氯溶于有机溶剂B中，配制成酰氯溶液；
[0009]具体地，所述有机溶剂A为二甲亚砜、或N，N
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二甲基乙酰胺、甲酰胺中的一种；所述有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述聚乙烯醇牌号为PVA124、PVA1799、PVA1750、PVA1788中的一种；聚乙烯醇溶液浓度为50～120g/L；酰氯溶液浓度为80～150g/L。
[0010]步骤2：向上述聚乙烯醇溶液添加缚酸剂，并取上述酰氯溶液滴加到所述聚乙烯醇溶液中，室温搅拌3～5小时，然后升温到45～50℃继续搅拌反应1～2小时，再冷却至室温，将反应液倒入过量的无水乙醇中沉淀、过滤，用无水乙醇洗涤聚合物，干燥至恒重，得到烯丙酰聚乙烯醇或烯丁酰聚乙烯醇。
[0011]具体地，所述聚乙烯醇PVA与丙烯或丁烯酰氯摩尔比，PVA(按结构单元)：丙烯(丁烯)酰氯＝1：0.2～1；所述缚酸剂为三乙胺或吡啶，其用量占丙烯(丁烯)酰氯摩尔数的1～1.2倍。
[0012]步骤3：称取上述干燥烯丙酰聚乙烯醇或烯丁酰聚乙烯醇置于水中搅拌溶解；再将牛磺酸溶于水，然后加入到烯丙酰聚乙烯醇或烯丁酰聚乙烯醇溶液中，调节pH值为9～11，在45～50℃恒温条件下搅拌，持续反应40～48小时后冷却到室温，将反应液缓慢倒入过量的无水乙醇中，过滤聚合物沉淀，用无水乙醇洗涤，最后恒温干燥箱中干燥至恒重，得到功能化改性聚乙烯醇；
[0013]具体地，反应物投料摩尔比，丙烯酰氯：牛磺酸＝1∶1～1.3
[0014]步骤4：向油相溶液中滴加石蜡油体积3～5％的非离子表面活性剂，搅拌均匀；预先将上述功能化改性聚乙烯醇溶于水中配成浓度为60～100g/L的溶液，然后缓缓倒进上述油相溶液中乳化，待观察到溶液出现丁达尔现象时，滴加交联剂，反应4～6小时后用乙醇破乳、洗涤，干燥后即可得到改性聚乙烯醇栓塞微球。
[0015]具体地，所述油相溶液选自石蜡油、大豆油、正庚烷中的一种；所述非离子表面活性剂选自司班80、土温20
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80、NP
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10中的一种；改性聚乙烯醇溶液：油相溶剂(体积比)＝1∶4～7；所述交联剂为戊二醛溶液或环氧氯丙烷，其重量占功能化改性聚乙烯醇重量的3
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6％。
[0016]此外，本专利技术还包括一种改性聚乙烯醇栓塞微球的应用，由上述方法制备得到改性聚乙烯醇栓塞微球，用该改性聚乙烯醇栓塞微球负载盐酸阿霉素，制备得到改性聚乙烯醇载药栓塞微球。具体制备方法为将上述得到的改性聚乙烯醇栓塞微球，加入到的盐酸阿霉素溶液中，反应后过滤微球，用去离子水冲洗微球表面，冲洗液合并到盐酸阿霉素溶液中，微球经过恒温干燥后，得到载药栓塞微球。
[0017]本专利技术的有益效果：首先，本专利技术先将聚乙烯醇改性，然后再制备成空白微球，当聚乙烯醇分子处于溶液状态时，与反应物接触充分、反应均匀、反应程度高，可以充分地引入功能性基团，提高载药率。其次，聚乙烯醇侧链引入含功能性基团的小分子后，结晶性被减弱，因此在水中的溶胀速度加快，溶胀度提高，也有利于提高微球的载药速度和载药率。最后，以牛磺酸作为功能性单体，将其引入到聚乙烯醇侧链，牛磺酸分子量小、反应程度大、功能基团密度高，可有效地提高微球中功能基团的密度，从而提高载药率。
附图说明：
[0018]图1改性聚乙烯醇的合成路线示意图
[0019]图2改性聚乙烯醇栓塞微球的红外光谱图
[0020]图3改性聚乙烯醇栓塞微球样品PVA
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S
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1的光学显微照片
[0021]图4改性聚乙烯醇的X
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射线衍射图
[0022]图5改性聚乙烯醇栓塞微球的溶胀性能(pH＝7.4的PBS缓冲溶液)
[0023]图6改性聚乙烯醇栓塞微球在不同时间的载药率
具体实施方式
[0024]实施例1
[0025]步骤1)：将牌号为PVA124的聚乙烯醇5g溶于50mL二甲亚砜中搅拌，配制成浓度为100g/L的聚乙烯醇溶液；将1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改性聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于方法包括以下步骤：步骤1：将聚乙烯醇置于有机溶剂A中搅拌溶解，配制成聚乙烯醇溶液；将丙烯酰氯或丁烯酰氯溶于有机溶剂B中，配制成酰氯溶液；步骤2：向上述聚乙烯醇溶液添加缚酸剂，并取上述酰氯溶液滴加到所述聚乙烯醇溶液中，室温搅拌3～5小时，然后升温到45～50℃继续搅拌反应1～2小时，再冷却至室温，将反应液倒入过量的无水乙醇中沉淀、过滤，用无水乙醇洗涤聚合物，干燥至恒重，得到烯丙酰聚乙烯醇或烯丁酰聚乙烯醇；步骤3：称取上述干燥烯丙酰聚乙烯醇或烯丁酰聚乙烯醇置于水中搅拌溶解；再将牛磺酸溶于水，然后加入到烯丙酰聚乙烯醇或烯丁酰聚乙烯醇溶液中，调节pH值为9～11，在45～50℃恒温条件下搅拌，持续反应40～48小时后冷却到室温，将反应液缓慢倒入过量的无水乙醇中，过滤聚合物沉淀，用无水乙醇洗涤，最后恒温干燥箱中干燥至恒重，得到功能化改性聚乙烯醇；步骤4：向油相溶液中滴加其体积3～5％的非离子表面活性剂，搅拌均匀；预先将上述功能化改性聚乙烯醇溶于水中配成浓度为60～100g/L的溶液，然后缓缓倒进上述油相溶液中乳化，待观察到溶液出现丁达尔现象时，滴加交联剂，反应4～6小时后用乙醇破乳、洗涤，干燥后即可得到改性聚乙烯醇栓塞微球。所述有机溶剂A为二甲亚砜、N，N
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二甲基乙酰胺或甲酰胺中的一种；所述有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种。2.如权利要求书1所述一种改性聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述聚乙烯醇为PVA124、PVA1799、PVA1750...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽萍，朱乙，王文隆，倪才华，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：