一种新型可降解栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新型可降解栓塞微球及其制备方法，该制备方法为：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂和第一引发剂溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液；将有机溶剂加入反应容器中，再将第一相溶液滴加入反应容器中并搅拌分散均匀，在反应容器中加入第二引发剂；上述混合溶液加热并完成聚合反应，获得含有固体可降解栓塞微球的悬浮液；去除悬浮液中的溶剂，使用石油醚和磷酸盐溶液依次洗涤固体可降解栓塞微球，将固体可降解栓塞微球干燥、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球。本发明专利技术能够制备粒径为20微米～1800微米范围的混合可降解栓塞微球，其方法易于控制、可应用于工业化生产，降解周期可调节，可负载药物。可负载药物。可负载药物。

【技术实现步骤摘要】
一种新型可降解栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及栓塞微球领域，尤其涉及一种新型可降解栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]随着医学科技的不断发展，肿瘤微创介入治疗以其创伤轻微、副反应小、针对性强、康复快等特征，已成为现今肿瘤综合治疗领域中最活跃、最具有发展前景的技术。栓塞微球是肿瘤微创介入治疗的关键材料，而可降解栓塞微球由于其可降解性能正得到越来越多的临床应用，例如北京圣医耀的海藻酸钠微球、德国Pharmacept公司的淀粉微球。
[0003]可降解微球由于自身的降解特性，在栓塞一定周期后，会降解成小分子产物，被人体吸收或代谢排出体外，能够实现栓塞血管的再通，保留血管功能，可进行多次治疗。
[0004]专利CN102905733B提出了一种生物可吸收栓塞微球(CMC
‑
CCN微球)的制备方法。该方法由于交联反应的机理是通过氧化羧甲基纤维素上的醛基与羧甲基壳聚糖上的氨基发生反应生成席夫碱，两者的反应速度非常快，因此，很难在短时间内将氧化羧甲基纤维素与羧甲基壳聚糖混合均匀而不使其发生反应，而一旦发生反应，则会影响两者的混合液在矿物油中进一步分散成目标粒径的微球，制备反应过程不可控，制得的生物可吸收栓塞微球的直径、降解周期等无法很好控制，因此，该制备工艺很难推广并进行工业化生产。
[0005]专利CN1313156C提出了一种含妇科药物的海藻酸钠微球血管栓塞的制备方法。但该微球是通过钙离子与海藻酸钠上的羧酸根离子发生络合作用形成的水凝胶，并未形成稳定的化学键，因此，在临床应用时，当海藻酸钠微球中的钙离子与人体血液中的钠离子发生交换时，海藻酸钠分子链失去了钙离子的络合作用，导致微球的体积膨胀，限制了其临床应用推广。
[0006]因此，结合上述存在的技术问题，有必要提供一种新的技术方案。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中可降解栓塞微球存在的降解周期不可控，其制备过程中原料之间的反应过快，无法工业化生产及使用过程产生明显副作用等技术问题，本专利提供一种新的制备方法，其制备的合成工艺易于操作，便于放大生产，可以通过调节原料配比来制备含有不同数量可降解官能团结构的可降解栓塞微球，从而控制可降解栓塞微球的降解速度。
[0008]一方面，本专利技术提供一种新型可降解栓塞微球的制备方法，包括如下步骤：
[0009]S1：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂和第一引发剂溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液；
[0010]S2：将有机溶剂加入反应容器中，再将第一相溶液滴加入反应容器中并搅拌分散均匀，在反应容器中加入第二引发剂；
[0011]S3：步骤S2得到的反应容器中的混合溶液加热并完成聚合反应，获得含有固体可降解栓塞微球的悬浮液；
[0012]S4：去除含有固体可降解栓塞微球的悬浮液中的溶剂，依次使用石油醚和磷酸盐溶液清洗固体可降解栓塞微球，再进行干燥、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球；
[0013]本制备方法中第一化合物为含有烯丙基结构的化合物，第二化合物为两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物。
[0014]进一步的，所述含有烯丙基结构的化合物为一种至少包含烯丙基官能团结构的化合物；
[0015]所述两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物至少含有一种烯丙基结构和至少含有一种可降解官能团结构，可降解官能团结构是可水解和/或生物降解的官能团结构；
[0016]所述电荷修饰剂为含有至少一种酸性官能团的化合物，或含有至少一种碱性官能团的化合物；
[0017]进一步的，所述引发剂包括第一引发剂和第二引发剂；
[0018]所述引发剂包括过氧化物、偶氮类化合物和过氧化物与叔胺组成的复配物，其中过氧化物包括过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化苯甲酰；偶氮类化合物包括偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)和偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(AIBI)；过氧化物与叔胺组成的复配物包括过硫酸钾与四甲基乙二胺、过硫酸钾与三乙胺、过硫酸铵与四甲基乙二胺、过硫酸钠与四甲基乙二胺、过硫酸钠和三乙胺或过硫酸铵与三乙胺。
[0019]进一步的，步骤S1的具体步骤为：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂、第一引发剂和显影化合物溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液。
[0020]进一步的，所述显影化合物为5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]‑
2,4,6
‑
三碘
‑3‑
羧基
‑
N
‑
(1
‑
羟乙基)苯甲酰胺、5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酸、5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N
’‑
二(2,3
‑
二羟基丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺、N,N'
‑
双(2,3
‑
二羟基丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘
‑5‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]‑
N'
‑
甲基苯基
‑
1,3
‑
甲酰胺和5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N
’‑
二(1,3,4
‑
三羟基丁
‑2‑
基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺中的一种或多种。
[0021]进一步的，所述含有烯丙基结构的化合物为3
‑
丁烯
‑1‑
醇、4
‑
戊烯
‑2‑
醇、3
‑
烯丙氧基
‑
1,2
‑
丙二醇、二甘醇单烯丙基醚、2
‑
烯丙氧基乙醇、衣康酸、2
‑
甲基烯丙基胺盐酸盐、烯丙基丙氨酸、烯丙基半胱氨酸、2
‑
烯丙基甘氨酸、3
‑
羟基丁酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、烯丙基丙二酸、二烯丙基丙二酸二乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、2
‑
羟基甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、2
‑
羟基甲基丙烯酰胺和N
‑
三羟甲基甲基丙烯酰胺中的一种或几种；
[0022]所述两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物为四乙二醇二甲基丙烯酸酯、2
‑
丙烯酸
‑
(2
‑
羟基
‑
1,3
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂和第一引发剂溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液；S2：将有机溶剂加入反应容器中，再将第一相溶液滴加入反应容器中并搅拌分散均匀，在反应容器中加入第二引发剂；S3：步骤S2得到的反应容器中的混合溶液加热并完成聚合反应，获得含有固体可降解栓塞微球的悬浮液；S4：去除含有固体可降解栓塞微球的悬浮液中的溶剂，依次使用石油醚和磷酸盐溶液清洗固体可降解栓塞微球，再进行干燥、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球；本制备方法中第一化合物为含有烯丙基结构的化合物，第二化合物为两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物。2.根据权利要求1所述的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有烯丙基结构的化合物为一种至少包含烯丙基官能团结构的化合物；所述两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物至少含有一种烯丙基结构和至少含有一种可降解官能团结构，可降解官能团结构是可水解和/或生物降解的官能团结构；所述电荷修饰剂为含有至少一种酸性官能团的化合物，或含有至少一种碱性官能团的化合物。3.根据权利要求2所述的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述引发剂包括第一引发剂和第二引发剂；所述引发剂包括过氧化物、偶氮类化合物和过氧化物与叔胺组成的复配物，其中过氧化物包括过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化苯甲酰；偶氮类化合物包括偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)和偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(AIBI)；过氧化物与叔胺组成的复配物包括过硫酸钾与四甲基乙二胺、过硫酸钾与三乙胺、过硫酸铵与四甲基乙二胺、过硫酸钠与四甲基乙二胺、过硫酸钠和三乙胺或过硫酸铵与三乙胺。4.根据权利要3任一所述的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体步骤为：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂、第一引发剂和显影化合物溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液。5.根据权利要求4所述的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述显影化合物为5
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[(N
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甲基丙烯酰基)氨基]
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2,4,6
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三碘
‑3‑
羧基
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N
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(1
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羟乙基)苯甲酰胺、5
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[(N
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甲基丙烯酰基)氨基]
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2,4,6
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三碘间苯二甲酸、5
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[(N
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甲基丙烯酰基)氨基]
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2,4,6
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三碘
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N,N
’‑
二(2,3
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二羟基丙基)
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1,3
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苯二甲酰胺、N,N'
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双(2,3
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二羟基丙基)
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2,4,6
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三碘
‑5‑
[(N
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甲基丙烯酰基)氨基]
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N'
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甲基苯基
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1,3
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甲酰胺和5
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[(N
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甲基丙烯酰基)氨基]
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2,4,6
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三碘
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N,N
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二(1,3,4
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三羟基丁
‑2‑
基)
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1,3
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苯二甲酰胺中的一种或多种。6.根据权利要求4所述的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有烯丙基结构的化合物为3
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丁烯
‑1‑
醇、4
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戊烯
‑2‑
醇、3
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烯丙氧基
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭平，
申请(专利权)人：苏州浩微生物医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：