包含颗粒的乳液制造技术

本发明专利技术提供了乳液组合物，其包含连续油相、不连续水相和多个微粒。该组合物可包含位于油相、颗粒相或水相中的药物活性成分。该乳液组合物具有改善的稳定性和相干性，并且可用于通过栓塞疗法的肿瘤治疗中。于通过栓塞疗法的肿瘤治疗中。于通过栓塞疗法的肿瘤治疗中。

【技术实现步骤摘要】
包含颗粒的乳液
[0001](201780014816.1分案)


[0002]本专利技术涉及治疗性栓塞领域，并且具体涉及用于进行经导管动脉化疗 性栓塞(TACE)的材料和方法。

技术介绍

[0003]治疗性栓塞是一种微创技术，其中通过阻塞供应组织的血管来限制对 组织的血液流动，导致局部坏死；已使用了液体和固体栓塞剂两者。在一 种方法中，通过油性乳液的经导管递送来实现该效应，所述油性乳液可另 外包含抗肿瘤药物。油组分通常是罂粟籽油的脂肪酸的碘化乙酯的组合物 (Ultra Fluide
‑
Guerbet S.A.，法国)。含水组分通常包含碘化造 影剂，以改善在递送期间的显现。例如，这种方法已用于治疗肝细胞癌 (HCC)，并且称为常规TACE(cTACE)。
[0004]将乳液引入供给癌的肝动脉分支内，并且通常通过横穿供给肿瘤的两 个系统之间的胆管周围丛或穿过血窦，不仅栓塞肿瘤供给的肝小动脉还栓 塞门静脉小静脉。然而，乳液是弱栓塞剂并且被迅速洗掉，将细胞毒性药 物释放到全身循环内。在递送后使用微粒“塞子”(例如蛋白质泡沫颗粒、 或永久性微球栓塞
‑
参见例如Geschwind等人Cardiovasc.Intervent.Radiol. (2003)26:111
‑
117)有助于延长栓塞效应，但最终无法阻止乳液的分散。 此外，在cTACE之后，油和药物不共定位(Gaba R.等人J.V.I.R.2012； 23(2)；265
‑
273)。<br/>[0005]乳液必须足够稳定用于方便制备和递送。它还应该在通过手术所需的 小导管递送期间保持稳定，并且当它沿着血管行进时保持内聚性。此外， 如果需要再乳化，则重新制备的乳液应该具有与原始乳液相似的性质。然 而，制备和材料的变化可导致广泛变化的性质，例如稳定性。
[0006]各种材料的栓塞颗粒是可用的；通常直径在40
–
1200uM范围内的聚 合物微球是一种这样的材料。在一些情况下，通过掺入化学治疗剂，它们 可适合TACE，所述化学治疗剂经过数小时或数天的时期释放。该方法也 已用于治疗HCC，尽管由于其大小，栓塞颗粒通常不进入肝门小静脉内， 并且因此肿瘤循环的一部分是无法接近的。WO2004/071495公开了由聚乙 烯醇共聚物制备的一种此类试剂。
[0007]尽管其缺点，cTACE的乳液制剂仍然很受欢迎。然而，仍然需要用于 在cTACE中使用的制剂，其提供可预测的药代动力学，具有降低的全身 暴露，提供良好程度的栓塞，经过延长时期将药物递送至组织，在使用时 制备简单且快速，需要最少数目的组分，提供门静脉栓塞的潜力，提供射 线照相反馈，并且在递送之前和在递送期间两者可靠地稳定足够的时间。
[0008]WO2015/036626提供了包含亲水性颗粒和的乳液制剂，然而， 这些可遭受稳定性问题并且再乳化导致逐渐缩短的稳定性时间。
[0009]本专利技术人已鉴定，通过将栓塞颗粒掺入组合物内，可在递送之前容易 地制备具有用于TACE中的改善特性的乳液制剂。特别地，本专利技术人已鉴 定，通过掺入包含碘化聚合物的颗粒，可改变乳液的特性以增加稳定性和 可用性。该制剂可在使用时容易地制备，不需要另外的专门设备来制备， 并且具有超过先前公开的乳液制剂的改善稳定性。该制剂具有提供对肿瘤 的动脉和门静脉供应两者的栓塞的潜力，并且减少全身循环对掺入药物的 暴露，并且提供更可预测的药代动力学和改善的局部递送。通过将疏水部 分掺入聚合物内来增加颗粒疏水性，特别有用的是碘化芳族物种，其不仅 增加疏水性，特别是表面疏水性，而且还对颗粒赋予固有的射线不透性。

技术实现思路

[0010]相应地，本专利技术提供乳液组合物，其包含连续相、不连续相和多个颗 粒，所述不连续相为水性，并且所述连续相包含油；其中所述颗粒包含与 颗粒共价结合的碘。
[0011]颗粒特性
[0012]形状
[0013]虽然在本专利技术中可使用不规则形状的微粒材料，但一般优选球形颗粒， 因为它们的球形形式导致良好的流动性质，用于更远端的分布和易于处理。 本领域已知的颗粒类型为微粒，或优选地微球是特别优选的。
[0014]尺寸
[0015]可使用适合于栓塞疗法的任何尺寸的颗粒或微球，但是一般它们的直 径不超过2000um。因为优选颗粒不通过毛细血管床到达肿瘤之外的静脉 系统，所以至少15um的颗粒是优选的。颗粒一般以一系列尺寸提供，例 如可使用15至1200微米的颗粒；制剂通常提供以尺寸子范围的颗粒以适 合计划的治疗，例如100
‑
300、300
‑
500、500
‑
700或700
‑
900um。较小的 颗粒趋于更深地进入血管床内，并且因此对于某些目的，例如在15
‑
35、 30
‑
60、40
‑
90或70
‑
150微米范围内的颗粒是优选的。当颗粒通过尺寸范围 提及时，这意指该范围涵盖制剂中至少80％的颗粒，优选90％，除非另有 说明。尺寸指在生理盐水(1mM磷酸钠pH7.2
‑
7.4，0.9％NaCl)中完全水 合的颗粒。
[0016]孔隙度
[0017]还考虑了具有内部空间如孔或空隙的颗粒。孔可相互连接或不相互连 接，但可对颗粒的外部开放。空隙是与外部不连接的内部空间。
[0018]干燥的
[0019]颗粒可以干燥形式或水合形式提供。干燥的颗粒通常冻干提供且在真 空下(即在小于0.01巴的压力下)贮存。当本文提及水合颗粒时，这指在 生理盐水(1mM磷酸钠pH7.2
‑
7.4，0.9％NaCl)中完全水合的颗粒，除非 另有说明。所有测量都在实验室温度下，在18至22℃之间，除非另有说 明。在一个优选实施例中，在一种或多种冻干保护剂的存在下干燥颗粒。 这有助于在干燥时保持颗粒的结构。合适的冻干保护剂包括药学可接受的 水溶性多羟基化合物，例如多元醇以及单糖、二糖和多糖。例如，可使用 蔗糖、葡萄糖、右旋糖和海藻糖；甘露醇已提供良好的结果。在其中去除 结构水可损害颗粒结构的情况下，例如在由水凝胶制备的颗粒的情况下， 冻干保护剂是特别有用的。以这种方式处理的颗粒具有改善的药物负载特 性。
[0020]聚合物
[0021]本专利技术的颗粒包含聚合物。许多类型的聚合物可用于制备颗粒，并且 它们可为可生物降解的或不可生物降解的。在一个优选实施例中，聚合物 是亲水的；水可溶胀但不溶于水的聚合物是优选的，交联聚合物是特别优 选的。聚合物包括天然聚合物，例如多糖(例如壳聚糖或海藻酸盐)或蛋 白质(例如白蛋白或明胶)或合成聚合物。
[0022]合成聚合物包括聚酯，例如聚交酯、聚乙交酯及其共聚物，例如聚丙 交酯
‑
共聚
‑
乙交酯和聚(D,L
‑
丙交酯
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乳液组合物，其包含连续相、不连续相和多个颗粒，所述不连续相为水相，并且所述连续相为包含油的油相；其中油相的体积超过水相的体积，其中所述颗粒包含碘与之共价结合的聚合物，其中所述聚合物包括聚乙烯醇的聚合物或共聚物。2.如权利要求1所述的乳液组合物，其中所述碘结合至芳族基团，所述芳族基团与所述聚合物共价结合。3.如权利要求1所述的乳液组合物，其中所述碘在颗粒中以至少30mgI/ml包装体积的水平存在。4.如权利要求1
‑
2中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含水凝胶聚合物。5.如权利要求1
‑
2中任一项所述的乳液组合物，其中所述聚合物在6至8的pH下携带总体电荷。6.如权利要求1
‑
2中任一项所述的乳液组合物，其中所述聚合物在6至8的pH下携带阴离子电荷。7.如权利要求1
‑
2中任一项所述的乳液组合物，其中油相/水相的比率大于1.1:1v/v。8.如权利要求
‑
2中任一项所述的乳液组合物，其在18至22℃下稳定至少10分钟。9.如权利要求1
‑
2中任一项所述的乳液组合物，其中所述水相包含造影剂。10.如权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：生物相容性英国公司，
类型：发明
国别省市：