三种高分子微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了三种高分子材料的微球及其制备方法和应用。采用反相乳液聚合法，工艺简洁可控。所得微球为小粒径聚乙烯醇微球。海藻酸钠微球以及明胶微球。三种微球均可以聚丙烯酸钠为膨胀剂，交联聚合得到小粒径微球，粒径分布为5～10μm，粒径均一性好，球形度和表面光滑度高，具有良好的生物相容性和稳定性，避免了过渡交联，分散性好，整体工艺简单可控，成本低廉，利于工业生产，可替代各种进口和国产昂贵的栓塞剂制品。同时能够分别和同时搭载显影剂和抗肿瘤药，具有较高的载药量和稳定的释药曲线，满足了栓塞治疗中细微血管处的使用要求，拓展了栓塞治疗的应用范围，不同微球分为可降解和不可降解两类，满足临床需求，降低患者治疗成本。者治疗成本。者治疗成本。

【技术实现步骤摘要】
三种高分子微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药和高分子材料领域，特别涉及三种高分子微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着临床医疗技术的发展，经导管血管栓塞术以其微创性、全程影像引导和选择性靶血管插入技术以及定位准确等优点，已在介入放射治疗领域得到越来越广泛的应用。经导管血管栓塞术的原理是借助高清晰医学影像设备，将载有抗肿瘤药的人工合成的栓塞材料经过导管注入血管而使血管阻塞，从而达到阻断血管向肿瘤部位供血，并释放抗肿瘤药物，使肿瘤萎缩坏死。经导管血管栓塞术的关键是选择合适的带药栓塞剂。
[0003]目前临床应用最广泛的是微球型栓塞剂。现有微球按照材料基质可分为白蛋白微球、明胶微球、淀粉微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、聚乙烯醇微球、乙基纤维素微球等。但这些微球由于各自的种种缺陷限制了其临床使用，比如有的微球形状不规整、尺寸不均一，从而导致介入手术中出现漂移、堵塞血管、误栓等副作用，对正常组织造成损伤。有些微球虽然表面光滑、形状规整、尺寸也比较均匀，并且亲水性和悬浮性都很好，易于随血流导向，但微球弹性和伸缩性很差，通导性不好，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，从而造成血管的不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想，无法满足临床的介入治疗需求。此外，近年来临床青睐于载药栓塞微球的使用，现有的微球中有些不能结合化疗药物或者是载药量低，限制了临床的应用。
[0004]文献检索发现，目前研究较多的载药高分子微球有聚乙烯醇微球、明胶微球和海藻酸钠微球等。尤其针对载药高分子微球的改性居多，目的是在增加载药量和载药速率的同时能够缓控释放。
[0005]基于以上不同材质微球的缺陷，以聚乙烯醇为代表的高分子微球以其表面光滑、大小均一、完美的圆形球状、良好生物相容性和悬浮性，加之弹性和伸缩性很好，已逐渐被广泛应用和加以改性。而针对细微血管的栓塞则需要粒径更小的微球，拥有以上优秀特性、符合实际使用要求的小粒径改性聚乙烯醇微球是现有技术尚未实现的，也是栓塞治疗迫切需要的。

技术实现思路

[0006]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了三种高分子微球的制备方法。
[0007]为达到上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：三种高分子微球的制备方法，包括如下步骤：
[0008]S1.水相的制备：常温常压下，配置5％质量分数的聚乙烯醇水溶液和0.1％质量分数的聚丙烯酸钠水溶液，按7:3～9:1的体积比例取聚乙烯醇水溶液和聚丙烯酸钠水溶液混合，混合溶液体积为10mL，搅拌均匀作为水相1；配置1％质量分数的海藻酸钠水溶液和10％
质量分数的明胶水溶液，按7:3～9:1的体积比例取海藻酸钠水溶液和明胶水溶液混合，混合溶液体积为10mL，搅拌均匀作为水相2；配置10％质量分数的明胶水溶液，取5
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15mL作为水相3；
[0009]S2.油相的制备：常温常压下，取2.0g司盘80加入100mL液体石蜡中搅拌均匀，取30～70mL作为油相；
[0010]S3.交联反应：常温常压下，配置50％质量分数的戊二醛水溶液和1mol/L浓度的盐酸，在300～500rpm搅拌条件下的油相中逐滴加入水相1(水相2)，水相全部滴入后升温至40～60℃加热30～120min，保持搅拌和温度，逐滴加入1mL戊二醛水溶液后等待5～30min分钟，逐滴加入1mL盐酸后等待30～120min；(常温常压下，配置50％质量分数的戊二醛水溶液，在300～500rpm搅拌条件下的油相中逐滴加入水相3，水相全部滴入后升温至40～60℃加热10～30min，保持搅拌，放入冰水浴中20～40min，逐滴加入1mL戊二醛水溶液后等待10～30min分钟；)
[0011]S4.微球的制备：将反应液静置充分冷却，吸除上层液体后用石油醚反复洗涤剩余物质，加入冷乙醇搅拌均匀后进行抽滤，收集抽滤所得粉末充分干燥，得到三种高分子微球。作为优选，所述步骤S2中液体石蜡可以替换为白油或植物油，司盘80可以替换为司盘60。
[0012]作为优选，所述步骤S3中石油醚可以替换为热水或乙醇。
[0013]基于上述的三种高分子微球的制备方法获得的小粒径聚乙烯醇微球，全部粒径分布为1～100μm；所获得的高载量海藻酸钠微球，其特征在于：全部粒径分布为50～500μm；获得的可显影载药明胶微球，其特征在于：全部粒径分布为1～100μm。
[0014]基于上述的三种高分子微球的制备方法获得的小粒径聚乙烯醇微球，80％以上粒径分布集中于5～10μm；所获得的高载量海藻酸钠微球，其特征在于：75％以上粒径分布集中于100～200μm；获得的可显影载药明胶微球，其特征在于：80％以上粒径分布集中于25～50μm。
[0015]基于上述的三种高分子微球的应用，用于制备经导管动脉化学栓塞治疗中的显影微球，制备方法包括如下步骤：
[0016]在三种高分子微球的制备方法的步骤S1的水相中加入0.25～1g硫酸钡，搅拌均匀后作为水相继续步骤S2、S3和S4，即可得到显影微球。
[0017]作为优选，所述硫酸钡可以替换为四氧化三铁、Gd
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DTPA、Mn
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DPDP、AMI
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25、Resovist、UCNP或碘制剂。
[0018]基于上述的三种高分子微球的应用，用于制备经导管动脉化疗栓塞术中的载药微球，制备方法包括如下步骤：
[0019]在三种高分子微球的制备方法的步骤S1的水相中加入0.05～0.2g多柔比星，搅拌均匀后作为水相继续步骤S2、S3和S4，即可得到载药微球。
[0020]作为优选，所述多柔比星可以替换为姜黄素、博来霉素、盐酸米托蒽醌、表柔比星、吡柔比星、奥沙利铂、顺铂、长春新碱、丝裂霉素或伊立替康。
[0021]由于上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比具有下列有益效果：
[0022]本专利技术采用反相乳液聚合法，工艺简洁可控。第一种小粒径聚乙烯醇微球以聚丙烯酸钠为膨胀剂，以戊二醛为交联剂，缩醛交联聚合得到小粒径聚乙烯醇微球，全部粒径分
布控制在1～100μm，主要粒径分布为5～10μm，粒径均一性好，球形度和表面光滑度高，具有良好的生物相容性和稳定性，避免了过渡交联，分散性好，能够分别和同时搭载显影剂和抗肿瘤药，具有较高的载药量和稳定的释药曲线，满足了栓塞治疗中细微血管处的使用要求，拓展了栓塞治疗的应用范围，产生了难以预期的优异效果；第二种高载量海藻酸钠微球，粒径分布窄，球形度高，尺寸形状均一性强，表面光滑，分散性好，能够分别和同时包被多种显影剂和抗肿瘤药，载量较高，整体工艺简单可控，成本低廉，易于精确控制，利于工业生产，可替代各种进口和国产昂贵的栓塞剂制品，为患者提供可以接受的优良癌瘤治疗栓塞剂，减轻患者的病患痛苦和经济负担；第三种可显影载药明胶微球，通过简洁的工艺流程和恰当的参数控制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三种高分子微球的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1.水相的制备：常温常压下，配置5％质量分数的聚乙烯醇水溶液和0.1％质量分数的聚丙烯酸钠水溶液，按7:3～9:1的体积比例取聚乙烯醇水溶液和聚丙烯酸钠水溶液混合，混合溶液体积为10mL，搅拌均匀作为水相1；配置1％质量分数的海藻酸钠水溶液和10％质量分数的明胶水溶液，按7:3～9:1的体积比例取海藻酸钠水溶液和明胶水溶液混合，混合溶液体积为10mL，搅拌均匀作为水相2；配置10％质量分数的明胶水溶液，取5
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15mL作为水相3；S2.油相的制备：常温常压下，取2.0g司盘80加入100mL液体石蜡中搅拌均匀，取30～70mL作为油相；S3.交联反应：常温常压下，配置50％质量分数的戊二醛水溶液和1mol/L浓度的盐酸，在300～500rpm搅拌条件下的油相中逐滴加入水相1(水相2)，水相全部滴入后升温至40～60℃加热30～120min，保持搅拌和温度，逐滴加入1mL戊二醛水溶液后等待5～30min分钟，逐滴加入1mL盐酸后等待30～120min；(常温常压下，配置50％质量分数的戊二醛水溶液，在300～500rpm搅拌条件下的油相中逐滴加入水相3，水相全部滴入后升温至40～60℃加热10～30min，保持搅拌，放入冰水浴中20～40min，逐滴加入1mL戊二醛水溶液后等待10～30min分钟；)S4.微球的制备：将反应液静置充分冷却，吸除上层液体后用石油醚反复洗涤剩余物质，加入冷乙醇搅拌均匀后进行抽滤，收集抽滤所得粉末充分干燥，得到三种高分子微球。2.根据权利要求1所述的三种高分子微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中液体石蜡可以替换为白油或植物油，司盘80可以替换为司盘60。3.根据权利要求1所述的三种高分子微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中石油醚可以...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄潇楠，李嘉伟，马鑫博，
申请(专利权)人：首都师范大学，
类型：发明
国别省市：