一种放射性核素微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种放射性核素微球及其制备方法和应用。该放射性核素微球包括：至少一种或者多种放射性核素，负载放射性核素的微球。该微球采用改良的乳化聚合工艺，由结构单体、功能单体和乙烯基交联剂形成预聚物中间体，加入一种或多种放射性核素，与预聚物中间体配位聚合形成核粒子，加入一种或者多种小分子单体或高分子材料二次聚合成放射性微球。该放射性核素微球为一种水凝胶微球，悬浮性好，易于输送，血管介入时可以更容易到达血管末梢；该核素微球的核素负载效率高、载量大、脱落率低；该核素微球为负电荷的多孔微球，可以同时负载化疗药和多肽类生物药。本微球可经血管介入、经皮穿刺植入，可用于肝癌、肺癌等实体恶性肿瘤的治疗。性肿瘤的治疗。性肿瘤的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种放射性核素微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种放射性核素微球，同时也涉及该放射性核素微球的制备方法及其应用，属于医用材料


技术介绍

[0002]恶性肿瘤是人类健康的头号杀手，例如肝癌，不仅发病率高，而且凶险难治，死亡率高。放射性疗法是治疗恶性肿瘤的重要方法之一，它利用放射性核素发出的射线和电离辐射，以抑制和破坏肿瘤细胞、达到治疗目的。放射性内照射治疗法（SIRT）是将含有放射性核素的药物注入体内或者将器械贴近或插入到靶组织进行放射治疗，放射性物质是被有选择性地输送到肿瘤组织中，对肿瘤组织的辐射剂量很大，而周围组织中进入的放射性物质的量很少，对正常组织的损害很小。SIRT根据方法不同可分为普通放射性核素治疗、放射性核素靶向治疗与放射性核素介入治疗。而放射性核素介入治疗，根据不同的载体又可以分为放射性支架、放射性籽源和放射性微球及其他可以直接植入到肿瘤组织中的形态。其中，放射性微球是将释放β或低能γ射线的适合于治疗的放射性核素与玻璃、树脂等基体制成的直径为5～200μm的微球。目前，玻璃微球和树脂微球仍是制备放射性微球的主要途径。玻璃微球的制备过程包括将
89
Y与超纯氧化铝和二氧化硅混合，在1500℃的熔炉中熔化，冷却后将
89
Y嵌入玻璃压碎并通过火焰喷射器，使玻璃颗粒熔化并“球化”，然后利用中子轰击球体，将嵌入的
89
Y转变为
90
Y，该方法工艺复杂，生产成本高，而且玻璃微球由于采用玻璃基质导致微球密度高。树脂微球的制备过程则是通过将
90
Y核素负载在树脂微球上沉淀、固化制得，但是，该方法制得的核素微球比活度较低，推广应用上受到一定的限制。
[0003]水凝胶微球作为一种新型的高分子聚合物材料，近年来发展很快，取得了不少突破性的研究成果。这是由于水凝胶微球可用于药物靶向输送与可控制释放、基因转染、医学诊断、生物传感器和生物物质的分离与纯化等。鉴于水凝胶微球体系中存在着大量的间隙空间和孔隙，比如：堆积的水凝胶微球之间存在间隙空间，水凝胶微球颗粒中的孔隙等，因此，水凝胶微球对物质粒子（比如：金属离子、药物分子等）有着比较强的吸附作用，因而水凝胶微球可作为优良缓释给药系统。
[0004]综上所述，玻璃微球密度高、原料纯度要求高、制备工艺复杂和依赖反应堆等缺点，使得放射性玻璃微球的应用受到限制。而树脂微球密度仍然高于血液密度，并且放射性树脂微球比活度不高，临床上应用时受到一定的限制。因此，需要对核素治疗载体进行材料和结构的改进，建立一种更为简单的制备工艺，以降低核素微球密度，提高核素微球比活度，并满足放射性核素介入治疗中对载体使用性能的要求。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的问题，本专利技术所要解决的首要技术问题在于提供一种放射性核素微球。
[0006]本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供一种上述放射性核素微球的制备方法
和应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：根据本专利技术实施例的第一方面，提供一种放射性核素微球，包括：至少一种或者多种放射性核素，负载该放射性核素的微球。其中，该放射性核素微球是由放射性核素与预聚物中间体配位聚合而成的核粒子，与一种或多种小分子单体或高分子材料聚合而成；该预聚物中间体由结构单体、功能单体和乙烯基交联剂聚合而成；结构单体：功能单体：乙烯基交联剂的质量比为1:（0.01～8）:（0.01～2）；所述微球的粒径为5～200μm。
[0008]如上所述的放射性核素微球，优选地，所述结构单体为含有羟基、胺基、羧基等亲水性官能团的化合物，更优选为丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、卤代丙烯酸、卤代甲基丙烯酸中的一种或多种。
[0009]如上所述的放射性核素微球，优选地，所述功能单体包含羧酸基或磺酸基有机盐，更优选为丙烯酸钠、丙烯酰胺基乙羧酸钠、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙羧酸钠、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠中的一种或多种。
[0010]如上所述的放射性核素微球，优选地，所述乙烯基交联剂为水溶性化合物，更优选为N,N
’‑
甲叉双丙烯酰胺、N,N
’‑
乙撑二丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙二醇丙烯酸酯、三臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酰胺、三臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酸酯、四臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酰胺、四臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酸酯中的一种或多种。
[0011]如上所述的放射性核素微球，优选地，所述小分子单体或高分子材料为水溶性化合物，小分子单体优选丙烯酰胺、磷腈、多巴胺中的一种或多种；所述高分子材料选自明胶、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苏氨酸、聚丝氨酸中的一种或多种，并与丁二醇缩水甘油醚、聚乙二醇缩水甘油醚或聚丙二醇缩水甘油醚反应而形成。
[0012]如上所述的放射性核素微球，优选地，所述放射性核素选自镧、钇、锝、锶、镨、钐、铕、钆、铽、锆、钬、铒、镱、镥、铼和镓中的至少一种。
[0013]根据本专利技术实施例的第二方面，提供如上所述的放射性核素微球的制备方法，该方法包括如下步骤：S1. 将所述结构单体、功能单体和乙烯基交联剂进行反应制备预聚物中间体。
[0014]S2. 将预聚物中间体与一种或多种放射性核素通过配位作用，将所述放射性核素金属离子配位聚合在预聚物中间体内部，制得核粒子。
[0015]S3. 将核粒子与一种或多种小分子单体或高分子材料进行二次聚合反应，经清洗、灌装、灭菌，制得所述放射性核素微球。
[0016]如上所述的制备方法，优选地，所述步骤S1、S2和S3制备放射性核素微球的具体操作如下：步骤1. 将乳化剂置于油相溶剂中形成油相溶液，油相溶剂包括：石油醚、正庚烷、环己烷和/或液体石蜡。
[0017]步骤2. 将结构单体、功能单体、乙烯基交联剂以及引发剂与水混合形成混合水相溶液。
[0018]步骤3. 在搅拌条件下将步骤2制得的混合水相溶液滴入步骤1制得的油相溶液中，反应制得所述预聚物中间体。
[0019]步骤4. 在搅拌条件下，将含放射性核素离子的溶液滴入步骤3制得的预聚物中间
体中，滴加催化剂四甲基乙二胺，反应制得核粒子。
[0020]步骤5. 在搅拌条件下，将小分子单体或高分子材料滴入步骤4制得的核粒子溶液中，继续二次聚合反应，经清洗、灌装、灭菌，制得所述放射性核素微球。
[0021]如上所述的制备方法，优选地，所述乳化剂选自OP
‑
10、EM90、司盘
‑
60和吐温
‑
80中的一种或多种；如上所述的制备方法，优选地，所述乳化剂与油相溶剂得质量比为1：（2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种放射性核素微球，其特征在于包括：至少一种或者多种放射性核素，负载放射性核素的微球；所述放射性核素微球是由放射性核素与预聚物中间体配位聚合而成的核粒子，与一种或多种小分子单体或高分子材料聚合而成；所述预聚物中间体由结构单体、功能单体和乙烯基交联剂聚合而成；其中，结构单体：功能单体：乙烯基交联剂的质量比为1:（0.01～8）:（0.01～2）；所述微球的粒径为5～200μm。2.如权利要求1所述的放射性核素微球，其特征在于：所述结构单体为含有羟基、胺基、羧基等亲水性官能团的化合物；所述功能单体为羧酸基或磺酸基有机盐；所述乙烯基交联剂为水溶性丙烯酰胺或丙烯酸酯类化合物；所述小分子单体或高分子材料为水溶性化合物。3.如权利要求2所述的放射性核素微球，其特征在于：所述结构单体选自丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、卤代丙烯酸、卤代甲基丙烯酸中的一种或多种；所述功能单体选自丙烯酸钠、丙烯酰胺基乙羧酸钠、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙羧酸钠、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠中的一种或多种；所述乙烯基交联剂选自N,N
’‑
甲叉双丙烯酰胺、N,N
’‑
乙撑二丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙二醇丙烯酸酯、三臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酰胺、三臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酸酯、四臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酰胺、四臂
‑
聚乙二醇
‑
丙烯酸酯中的一种或多种；所述小分子单体选自丙烯酰胺、磷腈、多巴胺中的一种或多种；所述高分子材料选自明胶、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苏氨酸、聚丝氨酸中的一种或多种，并与丁二醇缩水甘油醚、聚乙二醇缩水甘油醚或聚丙二醇缩水甘油醚反应而形成。4.如权利要求1所述的放射性核素微球，其特征在于：所述放射性核素选自镧、钇、锝、锶、镨、钐、铕、钆、铽、锆、钬、铒、镱、镥、铼和镓中的至少一种。5.如权利要求1～4中任意一项所述的放射性核素微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1.将所述结构单体、功能单体和乙烯基交联剂进行反应制备预聚物中间体；S2.将预聚物中间体与一种或多种放射性核素通过配位作用，将所述放射性核素金属离子配位聚合在预聚物中间体内...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭平，陈平平，
申请(专利权)人：苏州浩微生物医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：