一种粒径可控的新型可降解栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种粒径可控的新型可降解栓塞微球及其制备方法，所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球为三维网状结构；所述可降解栓塞微球的平均粒径在20微米～1800微米；所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球，所述可降解栓塞微球压缩形变达到50％以上；本发明专利技术合成工艺易于控制，可应用于工业化生产，其通过调节可降解栓塞微球中可降解结构的数量来控制降解速度，实现调节可降解栓塞微球降解周期，其具有阴离子基团或阳离子基团，可以负载具有阳离子基团或阴离子基团的药物，能够制备不同粒径尺寸的可降解栓塞微球。降解栓塞微球。降解栓塞微球。

【技术实现步骤摘要】
一种粒径可控的新型可降解栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及栓塞微球领域，尤其涉及一种粒径可控的新型可降解栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]随着医学科技的不断发展，肿瘤微创介入治疗以其创伤轻微、副反应小、针对性强、康复快等特征，已成为现今肿瘤综合治疗领域中最活跃、最具有发展前景的技术。栓塞微球是肿瘤微创介入治疗的关键材料，而可降解栓塞微球由于其可降解性能正得到越来越多的临床应用，例如北京圣医耀的海藻酸钠微球、德国Pharmacept公司的淀粉微球。
[0003]可降解微球由于自身的降解特性，在栓塞一定周期后，会降解成小分子产物，被人体吸收或代谢排出体外，能够实现栓塞血管的再通，保留血管功能，可进行多次治疗。
[0004]专利CN102905733B提出了一种生物可吸收栓塞微球(CMC
‑
CCN微球)的制备方法。首先对羧甲基纤维素(CMC)进行部分氧化处理生成部分氧化的羧甲基纤维素，再对壳聚糖进行羧基化处理生成羧甲基壳聚糖(CCN)，然后将氧化羧甲基纤维素溶液和羧甲基壳聚糖溶液混合，再将混合溶液分散在矿物油中，通过乳液交联反应制得生物可吸收栓塞微球。该方法制得的生物可吸收栓塞微球生物相容性好，具有良好的压缩形变性能和载药性能，但由于该交联反应的机理是通过氧化羧甲基纤维素上的醛基与羧甲基壳聚糖上的氨基发生反应生成席夫碱，两者的反应速度非常快，因此，很难在短时间内将氧化羧甲基纤维素与羧甲基壳聚糖混合均匀而不使其发生反应，而一旦发生反应，则会影响两者的混合液在矿物油中进一步分散成目标粒径的微球，制备反应过程不可控，制得的生物可吸收栓塞微球的直径、降解周期等无法很好控制，因此，该制备工艺很难推广并进行工业化生产。
[0005]专利CN1313156C提出了一种含妇科药物的海藻酸钠微球血管栓塞的制备方法。该方法是将妇科药物溶液和海藻酸钠溶液混合，通过高压静电多头微球液滴发生装置，将上述混合溶液形成液滴滴入到氯化钙固化液中，即制得海藻酸钠微球。但该微球是通过钙离子与海藻酸钠上的羧酸根离子发生络合作用形成的水凝胶，并未形成稳定的化学键，因此，在临床应用时，当海藻酸钠微球中的钙离子与人体血液中的钠离子发生交换时，海藻酸钠分子链失去了钙离子的络合作用，导致微球的体积膨胀，限制了其临床应用推广。
[0006]因此，结合上述存在的技术问题，有必要提供一种新的技术方案。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中存在的降解周期不可控，或者在可降解栓塞微球制备过程中，原料之间的反应过快，无法工业化生产及使用过程产生明显副作用等技术问题，本专利选择含有烯丙基结构的化合物，两端具有烯丙基结构、中间具有水解和/或生物降解结构的化合物，以及电荷修饰剂为原料，在阵列式微反应器中，使得反应原料被石蜡油等有机溶剂混合切割生成可降解栓塞微球液珠，再发生聚合反应生成固体可降解栓塞微球。通过选择不同通路内径的阵列式微反应器，可以定向生成不同粒径尺寸的可降解栓塞微球。该合成工
艺易于操作，微球粒径可控，便于放大生产，原料利用效率高，三废产生量低；可以通过调节原料配比来制备含有不同数量可降解官能团结构的可降解栓塞微球，从而控制可降解栓塞微球的降解速度，且该可降解栓塞微球不会给患者带来明显不适等副作用。
[0008]一方面，本专利技术提供一种粒径可控的新型可降解栓塞微球，所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球为三维网状结构；
[0009]所述可降解栓塞微球的平均直径在20微米～1800微米；
[0010]所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球，所述可降解栓塞微球压缩形变达到50％以上。
[0011]进一步的，所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期可调节；
[0012]所述可降解栓塞微球具有显影基团。
[0013]进一步的，所述可降解栓塞微球植入体内后，其被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期为1周～1年。
[0014]进一步的，所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，可负载具有阳离子基团的药物；或
[0015]所述可降解微球具有阳离子基团，可负载具有阴离子基团的药物。
[0016]另一方面，本专利技术提供一种粒径可控的新型可降解栓塞微球的制备方法，包括如下步骤：
[0017]S1：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂和第一引发剂溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液，第一相溶液装入第一相溶液储罐；
[0018]S2：将第二引发剂加入到有机溶剂中获得第二相溶液，第二相溶液装入第二相溶液储罐；
[0019]S3：将第一相溶液储罐与第一进料装置相连接，第二相溶液储罐与第二进料装置相连接，第一进料装置和第二进料装置均与阵列式微反应器相连接，阵列式微反应器与微球接收装置相连接；
[0020]S4：通过第一进料装置将第一相溶液输入阵列式微反应器中，通过第二进料装置将第二相溶液输入阵列式微反应器中，在阵列式微反应器中第一相溶液和第二相溶液混合并切割生成液体可降解栓塞微球；
[0021]S5：所述液体可降解栓塞微球进入微球接收装置，在光照或加热条件下完成液体可降解栓塞微球的聚合反应，获得含有固体可降解栓塞微球的混悬浮液；
[0022]S6：去除含有固体可降解栓塞微球的悬浮液中的溶剂，使用石油醚清洗固体可降解栓塞微球，再用磷酸盐溶液洗涤固体可降解栓塞微球，将其干燥、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球；
[0023]本制备方法中第一化合物为含有烯丙基结构的化合物，第二化合物为两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物。
[0024]进一步的，步骤S1中，第一溶剂包括但不限于去离子水、二甲亚砜(DMSO)和N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种；
[0025]步骤S2中，有机溶剂包括但不限于石蜡油、正己烷、环己烷、正庚烷、正十二烷和石油醚中的一种或多种。
[0026]进一步的，所述含有烯丙基结构的化合物为一种至少包含烯丙基官能团结构的化合物；
[0027]所述两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物至少含有一种烯丙基结构和至少含有一种可降解官能团结构，可降解官能团结构是可水解和/或生物降解的官能团结构；
[0028]所述电荷修饰剂为含有至少一种酸性官能团的化合物，或含有至少一种碱性官能团的化合物；
[0029]所述引发剂包括第一引发剂和第二引发剂；
[0030]不同阵列式微反应器的通路内径，获得不同粒径尺寸的可降解栓塞微球。
[0031]进一步的，所述引发剂包括热引发剂和光引发剂；
[0032]所述热引发剂包括过氧化物、偶氮类化合物和过氧化物与叔胺组成的复配物，其中过氧化物包括过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化苯甲酰；偶氮类化合物包括偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)和偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(AIBI)；过氧化物与叔胺组成的复配物包括过硫酸钾与四甲基乙二胺、过硫酸钾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种粒径可控的新型可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球为三维网状结构；所述可降解栓塞微球的平均粒径在20微米～1800微米；所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球，所述可降解栓塞微球压缩形变达到50％以上。2.根据权利要求1所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期可调节；所述可降解栓塞微球具有显影基团。3.根据权利要求2所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球植入体内后，其被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期为1周～1年。4.根据权利要求1所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，可负载具有阳离子基团的药物；或所述可降解微球具有阳离子基团，可负载具有阴离子基团的药物。5.一种粒径可控的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂和第一引发剂溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液，第一相溶液装入第一相溶液储罐；S2：将第二引发剂加入到有机溶剂中获得第二相溶液，第二相溶液装入第二相溶液储罐；S3：将第一相溶液储罐与第一进料装置相连接，第二相溶液储罐与第二进料装置相连接，第一进料装置和第二进料装置均与阵列式微反应器相连接，阵列式微反应器与微球接收装置相连接；S4：通过第一进料装置将第一相溶液输入阵列式微反应器中，通过第二进料装置将第二相溶液输入阵列式微反应器中，在阵列式微反应器中第一相溶液和第二相溶液混合并切割生成液体可降解栓塞微球；S5：所述液体可降解栓塞微球进入微球接收装置，在光照或加热条件下完成液体可降解栓塞微球的聚合反应，获得含有固体可降解栓塞微球的混悬浮液；S6：去除含有固体可降解栓塞微球的悬浮液中的溶剂，使用石油醚清洗固体可降解栓塞微球，再用磷酸盐溶液洗涤固体可降解栓塞微球，将其干燥、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球；本制备方法中第一化合物为含有烯丙基结构的化合物，第二化合物为两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物。6.根据权利要求5所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述含有烯丙基结构的化合物为一种至少包含烯丙基官能团结构的化合物；所述两端具有烯丙基结构、中间具有可降解官能团结构的化合物至少含有一种烯丙基结构和至少含有一种可降解官能团结构，可降解官能团结构是可水解和/或生物降解的官能团结构；所述电荷修饰剂为含有至少一种酸性官能团的化合物，或含有至少一种碱性官能团的化合物；所述引发剂包括第一引发剂和第二引发剂；
不同阵列式微反应器的通路内径，获得不同粒径尺寸的可降解栓塞微球。7.根据权利要求6所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述引发剂包括热引发剂和/或光引发剂；所述热引发剂包括过氧化物、偶氮类化合物和过氧化物与叔胺组成的复配物，其中过氧化物包括过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化苯甲酰；偶氮类化合物包括偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)和偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(AIBI)；过氧化物与叔胺组成的复配物包括过硫酸钾与四甲基乙二胺、过硫酸钾与三乙胺、过硫酸铵与四甲基乙二胺、过硫酸钠与四甲基乙二胺、过硫酸钠和三乙胺或过硫酸铵与三乙胺；所述光引发剂包括苯基
‑
2,4,6
‑
三甲基苯甲基酰基磷酸锂盐、2,4,6
‑
三甲基苯基酰基
‑
二苯基氧化膦、2
‑
羟基
‑4‑
(2
‑
羟乙氧基)
‑
2)甲基苯丙酮、1
‑
羟环己基苯酮、苯甲酰甲酸甲酯、过氧化二苯甲酰、过氧化二月桂酰和4
‑
苯基二苯丙酮中的一种或多种。8.根据权利要求5所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体步骤为：将第一化合物、第二化合物、电荷修饰剂、第一引发剂和显影化合物溶解在第一溶剂中，制成第一相溶液。9.根据权利要求8所述的粒径可控的新型可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述显影化合物为5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]
‑
2,4,6
‑
三碘
‑3‑
羧基
‑
N
‑
(1
‑
羟乙基)苯甲酰胺、5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酸、5
‑
[(N
‑
甲基丙烯酰基)氨基]
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N
’‑

【专利技术属性】
技术研发人员：郭平，
申请(专利权)人：苏州浩微生物医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：