一种可降解栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种可降解栓塞微球及其制备方法，所述可降解栓塞微球包括具有生物相容性的大分子多糖、修饰剂和交联剂；修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；交联剂包含碳碳双键和可降解连接键；具有生物相容性的大分子多糖为骨架材料，修饰剂被配置为接枝修饰具有生物相容性的大分子多糖，交联剂被配置为与修饰后的具有生物相容性的大分子多糖交联反应获得可降解栓塞微球。本发明专利技术合成工艺易于操作，可放大应用于工业化生产，可降解栓塞微球中可降解连接键的数量来控制降解速度，以调节降解周期，其具有阴离子基团，可以负载具有阳离子基团的药物。负载具有阳离子基团的药物。负载具有阳离子基团的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种可降解栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及栓塞微球领域，尤其涉及一种可降解栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]通过血管微创介入法治疗各种恶性及良性肿瘤，以其创伤轻、副反应小、康复快等优势，正得到越来越多的临床应用。而栓塞微球是血管微创介入治疗的核心产品，栓塞微球可分为可生物降解栓塞微球和非生物降解栓塞微球。
[0003]非生物降解栓塞微球包括聚乙烯醇微球、聚乙二醇微球和聚丙烯酸微球等，由于其不可降解的特性，该类微球作为“异物”永久植入在人体内。可生物降解栓塞微球由于自身的降解特性，在栓塞一定周期后，会降解成小分子产物，被人体吸收或代谢排出体外，能够实现栓塞血管的再通，可进行多次治疗。
[0004]专利CN2016108662733中提出了一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备方法。该方法是将以生物可降解的高分子量聚乳酸为载体材料，与布比卡因溶解在二氯甲烷中，作为分散相，将其加入到聚乙烯醇水溶液的连续相中，高速剪切分散乳化，减压蒸馏，除去有机溶剂，得固化的微球，洗涤、过滤和干燥得到布比卡因微球。该布比卡因微球是通过高速剪切形成乳化液滴，在减压蒸馏去除溶剂得到，布比卡因微球内部无化学交联键提供链接或支撑力，在注射或栓塞过程中，布比卡因微球收到外力作用后即发生碎裂，无法有效控制其降解周期。
[0005]专利CN102905733B中提出了一种生物可吸收栓塞微球的制备方法。该方法是使用部分氧化的羧甲基纤维素与羧甲基壳聚糖通过乳液交联反应制得微球。该交联反应的机理是通过氧化羧甲基纤维素上的醛基与羧甲基壳聚糖上的氨基发生反应生成席夫碱，两者的反应速度非常快，因此，很难在短时间内将氧化羧甲基纤维素与羧甲基壳聚糖混合均匀而不使其发生反应，而一旦发生反应，则会影响两者的混合液在矿物油中进一步分散成目标粒径的微球，因此，该制备工艺很难进行工业化放大生产。
[0006]因此，结合上述存在的技术问题，有必要提供一种新的技术方案。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中存在的可降解栓塞微球的降解周期不可控，或者在可降解栓塞微球制备过程中，原料之间反应过快，无法工业化放大等技术问题，本专利选择透明质酸为骨架材料，通过氧化反应制备氧化透明质酸，并对其进行官能团修饰，再与交联剂发生交联反应制得可降解栓塞微球，该合成工艺易于操作，便于放大应用于工业化生产，该可降解栓塞微球具有良好的生物相容性、降解性能和载药性能，可以通过调节可降解栓塞微球中可降解连接键的数量来控制微球的降解速度。
[0008]一方面，本专利技术提供一种可降解栓塞微球，其包括具有生物相容性的大分子多糖、修饰剂和交联剂；
[0009]所述修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，所述第一修饰剂为带有双键
官能团的酯、酸酐或氨基化合物；所述交联剂具有碳碳双键和可降解连接键；所述可降解连接键被配置为容易通过水解或酶促作用发生降解反应；
[0010]所述具有生物相容性的大分子多糖为骨架材料，所述修饰剂被配置为修饰接枝具有生物相容性的大分子多糖，所述交联剂被配置为与修饰后的具有生物相容性的大分子多糖交联反应获得可降解栓塞微球。
[0011]进一步的，所述可降解栓塞微球为三维网状结构，所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球；
[0012]所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球的直径在30微米和1800微米之间；
[0013]所述可降解微球具有的可降解连接键能够通过水解或酶促作用发生降解反应。
[0014]进一步的，所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期可调节。
[0015]进一步的，所述可降解栓塞微球植入体内后，其被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期为1
‑
6个月。
[0016]进一步的，所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，所述可降解栓塞微球被配置为可负载具有阳离子基团的药物。
[0017]进一步的，所述具有生物相容性的大分子多糖包括透明质酸和/或羧甲基纤维素；
[0018]所述修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；带有双键官能团的酯、酸酐或氨基的化合物包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、4
‑
羟基丁基丙烯酸酯缩水甘油酯、甲基丙烯酸酐、N
‑
(2
‑
氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、(2
‑
氨基乙基)氨基甲酸烯丙酯盐酸盐、2
‑
氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐和N
‑
(3
‑
氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的一种或多种；氨基的羧酸衍生物包括γ
‑
氨基丁酸、2
‑
氨基丁酸、2,4
‑
二氨基丁酸、4
‑
氨基丁酸乙酯盐酸盐、2
‑
羟基
‑4‑
氨基丁酸和甘氨酰基
‑4‑
氨基丁酸中的一种或多种。
[0019]进一步的，所述交联剂为2
‑
丙烯酸
‑
(2
‑
羟基
‑
1,3
‑
亚丙基)二氧基(2
‑
羟基
‑
3,1
‑
亚丙基)酯、烯丙基二甘醇二碳酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二烯丙基碳酸酯、甲叉双丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丁酸乙烯酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、双甲基丙烯酰基
‑
胱氨酸、聚乙二醇二丙烯酰胺和琥珀酸双[2
‑
[(2
‑
甲基
‑
丙烯酰基)氧]乙基]酯中的一种或几种。
[0020]另一方面，本专利技术提供一种可降解栓塞微球的制备方法，具体包括如下步骤：
[0021]S1：将透明质酸溶解于水中得到透明质酸溶液，加入高碘酸钠溶液，搅拌反应，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
[0022]S2：将氧化透明质酸溶解于溶剂中，加入氨基的羧酸衍生物，搅拌反应0.5
‑
3h，再加入第一修饰剂，搅拌反应1
‑
5h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；
[0023]S3：将步骤S2获得的修饰透明质酸、交联剂和过硫酸钾均溶解在去离子水中，配置成预聚合溶液；
[0024]S4：将矿物油和司盘80加入到反应容器中，并进行搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
[0025]S5：将步骤S3获得的预聚合溶液滴加入步骤S4中含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入N,N,N
′
,N
′‑
四甲基乙二胺，30
‑
80℃下聚合反应2
‑
8h，聚合反应完
成后获得含有可降解栓塞微球的混合液；
[0026]S6：从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可降解栓塞微球，其特征在于，包括具有生物相容性的大分子多糖、修饰剂和交联剂；所述修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；所述交联剂具有碳碳双键和可降解连接键；所述具有生物相容性的大分子多糖为骨架材料，所述修饰剂被配置为修饰接枝具有生物相容性的大分子多糖，所述交联剂被配置为与修饰后的具有生物相容性的大分子多糖交联获得可降解栓塞微球。2.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球为三维网状结构，所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球；所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球的直径为30微米
‑
1800微米；所述可降解微球具有的可降解连接键能够通过水解或酶促作用发生降解反应。3.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期可调节。4.根据权利要求3所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球植入人体内后，其被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期为1
‑
6个月。5.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，所述可降解栓塞微球被配置为可负载具有阳离子基团的药物。6.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述具有生物相容性的大分子多糖包括透明质酸和/或羧甲基纤维素；带有双键官能团的酯、酸酐或氨基的化合物包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、4
‑
羟基丁基丙烯酸酯缩水甘油酯、甲基丙烯酸酐、N
‑
(2
‑
氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、(2
‑
氨基乙基)氨基甲酸烯丙酯盐酸盐、2
‑
氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐和N
‑
(3
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氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的一种或多种；氨基的羧酸衍生物包括γ
‑
氨基丁酸、2
‑
氨基丁酸、2,4
‑
二氨基丁酸、4
‑
氨基丁酸乙酯盐酸盐、2
‑
羟基
‑4‑
氨基丁酸和甘氨酰基
‑4‑
氨基丁酸中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述交联剂为2
‑
丙烯酸
‑
(2
‑
羟基
‑
1,3
‑
亚丙基)二氧基(2
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭平，
申请(专利权)人：苏州浩微生物医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：