一种碘代聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸显影多孔微球、制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种碘代聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种碘代聚乙二醇
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸显影多孔微球、制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医学领域，特别是涉及一种碘代聚乙二醇
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸显影多孔微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]微球是直径在微米范围内(通常为1μm至1000μm)的球形颗粒，或称为微颗粒。根据微球是特征自由流动的粉末状颗粒，根据组分的不同微球可分为蛋白质、合成聚合物、玻璃、陶瓷微球等。其中最常用的材料是聚合物，如聚乳酸、聚(乳酸
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乙醇酸)(PLGA)、壳聚糖、聚己内酯(PCL)、二乙烯基苯和其他聚合物或共聚物，这些聚合物在形成微球时配合成孔剂可形成多孔聚合物微球，极大地增加了微球的比表面积，拓展了其在化学、医学、生物医学工程等领域的应用。如药物递送及控制释放、3D细胞培养支架、组织修复辅料、介入显影微球及综合以上功能的多功能微球。
[0003]在微球的应用中，介入栓塞是微球应用较多的场景之一，介入治疗通常是在电子数字减影血管造影机(DSA)、电子计算机断层扫描(CT)、以及核磁共振等影像设备的辅助和监测下，通过使用穿刺针、导丝导管和其他一些介入治疗器材，通过股动脉穿刺等方法以微创型的伤口将栓塞微球等植入材料导入体内的肿瘤部位，以切断肿瘤的营养供给，饿死肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。由于其自身具有显影功能，故无需借助其他造影剂的辅助，避免了异位栓塞。
[0004]随着介入治疗的发展，介入治疗材料研发与制造发展迅速，这也对介入治疗相关材料提出了更高的要求，例如材料的示踪性以及药物包覆能力等。X射线下具有显影的无机材料为金属盐类造影剂。但这些金属盐类造影剂影响栓塞材料的机械性能，在使用后期，容易扩散至机体其它部位，并对机体产生毒性。
[0005]因此研究人员开始尝试将X射线显影剂以共价键的方式结合到聚合物链上，以确保稳定的材料性能，与较低的生物毒性。碘原子因其具有相对较大的原子质量、较高的电子云密度，其系列化合物也具有很好的X光不透过性，目前己广泛应用于临床诊疗当中与重金属盐的离子键相比较，碘原子具有更低的生物毒性，且其与聚合物的键合方式通常是更为稳固的共价键，因此引入含碘化合物的方式能够获得显影性能更为稳定的X光自显影高分子材料。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种碘代聚乙二醇单甲醚
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸显影多孔微球。
[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供制备碘代PEAL显影微球的制备方法及应用，以克服现有技术中栓塞微球不具备显影功能。本专利技术采用的微球材料是一种以聚乙二醇单甲醚
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸(mPEG
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PLGA
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PLL，简写为PEAL，专利号：CN101732723B)阳离
子聚合物为骨架的多孔显影微球。PEAL分子量为1.0
×
103‑
9.0
×
106，聚乙二醇单甲醚/乳酸的摩尔比为1
‑
50∶50
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100，乳酸/羟基乙酸的摩尔比为1
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100∶1
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100，羟基乙酸/赖氨酸的摩尔比为50
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100∶1
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50。该材料具有良好的生物相容性、药物包载能力，可被修饰而具有多功能特性，如肿瘤靶向、逆转耐药和医学诊断功能等，已被证明可用于负载有机药物、水溶性药物、水不溶性药物或用于诊断用的显影剂。此外，PEAL易溶于二氯甲烷、四氢呋喃等易挥发有机溶剂，这使得以PEAL为基础的纳米颗粒、微球等在制备时更容易去除残留的有机溶剂。
[0008]放射学利用碘吸收X射线特性来增强影像观察效果。碘造影剂在X下有更高的密度，增加正常与异常组织间的差异，造影剂充盈的地方就可以充分显影，使医生发现并鉴定一些早期的、小的病变，并区分病变的良恶程度。PEAL材料本身不具备显影功能，所以需要对其进行碘代改性以赋予其显影功能。碘代PEAL微球的显影能力与链接的碘原子比例相关，碘含量越高，微球的显影能力越强。但无孔将使微球的密度变大，从而使其可操作性变差，本专利技术的碘代PEAL显影微球中PEAL与碘代分子的摩尔比为1：1
‑
1:50，通过改变碘代分子的比例可得到同时含有碘代分子与氨基的碘代PEAL。
[0009]PEAL可通过共价键接枝含碘化合物使其具有显影功能，之后可以通过改变分子量或者分子链的臂长调节相关性能。PEAL为一种性能良好的生物可降解材料，具有良好的生物相容性。本专利技术采用了简便高效的功能化法制备具有X射线自显影功能的碘代PEAL材料。PEAL在如N,N
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二环己基碳二亚胺(DCC)和4
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二甲氨基吡啶(DMAP)、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N
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羟基丁二酰亚胺(NHS)催化下将显影小分子如2,3,5
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三碘苯甲酸(TIBA)、3
‑
氨基
‑
2,4,6
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三碘苯甲酸(ATBA)、一定量的2,3,5
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三碘苯甲醛(TBA)、2,3,5
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三碘苯甲酰氯(TBC)接到聚赖氨酸上，合成了具有X射线自显影能力的碘代PEAL，极大降低了碘造影剂引起的诸多不良反应，并进一步使用微流控法制备了碘代PEAL微球。小鼠和兔的动物实验表明碘代PEAL具有在X射线下的显影能力和较好的栓塞及载药能力，在生物医学领域能够有更为广泛的应用价值。
[0010]通过化学键合的碘代PEAL微球所含碘元素相较于包载或混合方法制备的含碘微球更为稳定，碘原子不易游离出来，相较于碘化油露置空气或日光中会分解析出游离碘的特点，增加了微球的安全性。所选碘代分子每个分子上均含有三个碘原子，在较少的试剂用量下即可获得显著的显影效果，在含量相同的情况下，四种碘代PEAL微球表现出相同的显影效果。此外，通过生产工艺的调节可以在粒径为1μm～1000μm的微球上产生100nm
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1μm的孔，所制备的微球在具有显影功能的同时还能负载0
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30wt％的多种药物组分。
[0011]碘代PEAL易溶于多数有机试剂，与壳聚糖相比不使用酸性溶液，其中多数为挥发性试剂，这使得有机试剂的清除变得简单快捷，不影响材料和药物的理化特性，也避免了因有机试剂清除不彻底带来的生物毒性，且该材料成球不需要交联试剂的加入，成球性好于常见的海藻酸钠。
[0012]本专利技术的目的是提供一种碘代聚乙二醇单甲醚
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸的显影多孔微球，所述微球包含基于PEAL与碘代分子的摩尔比计，PEAL：碘代分子＝1：1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘代聚乙二醇单甲醚
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸(PEAL)的显影多孔微球，所述的PEAL分子量为1.0
×
103‑
9.0
×
106，聚乙二醇单甲醚/乳酸的摩尔比为1
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50∶50
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100，乳酸/羟基乙酸的摩尔比为1
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100∶1
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100，羟基乙酸/赖氨酸的摩尔比为50
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100∶1
‑
50，其特征是所述微球中PEAL与碘代分子的摩尔比为1：1
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1:50；微球孔径大小为10
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1000nm；微球中含有相对于微球的质量分数为0
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30wt％的药物；所述的碘代分子选自2,3,5
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三碘苯甲酸(TIBA)、3
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氨基
‑
2,4,6
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三碘苯甲酸(ATBA)、一定量的2,3,5
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三碘苯甲基醛(TBA)或2,3,5
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三碘苯甲酰氯(TBC)，所述催化选自二环己基碳二亚胺、4
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二甲氨基吡啶、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N
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羟基丁二酰亚胺(NHS)。2.如权利要求1所述的碘代聚乙二醇单甲醚
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聚乳酸羟基乙酸
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聚赖氨酸的显影多孔微球，其特征是所述药物选自临床常见药、抗肿瘤基因、抗肿瘤药物或分子靶向药物或放射性核素。3.一种如权利要求1所述的碘代聚乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：段友容，武志华，汪权，廖静涵，景宏舒，
申请(专利权)人：上海市肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：