制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法及反应装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及医用材料技术领域，尤其涉及制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法及反应装置；本申请中采用微波技术制备聚乙烯醇栓塞微球的优势在于：有利于制备形成均一的悬浮液或乳液，从而能有效控制微球的粒径大小和粒径分布；同时提高交联反应效率；另外微球制备过程中使用到的相稳定剂和其它助剂会吸附在微球的孔径中，通过微波能高效对吸附残留物的清洗，从而提高产品的纯度，保证其安全性。保证其安全性。保证其安全性。

【技术实现步骤摘要】
制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法及反应装置


[0001]本专利技术涉及医用材料
，尤其涉及一种制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法及反应装置。

技术介绍

[0002]随着癌症发病率不断上升，导致对各种介入性肿瘤产品和程序的需求增长。根据GLOBOCAN2018，2018年亚洲地区有609,596个新的肝癌病例，预计到2025年这个数字将新增加142,982个。由于微创手术比传统治疗程序手术并发症少、住院时间短、痛苦少、切口小且更美观、感染风险低、恢复快等优势，肿瘤治疗采取微创手术的需求有了明显的增长。栓塞剂也得到了快速的发展，各种由天然和合成聚合物制成的标定微球和生物胶已被开发为流动导向栓塞剂。目前可用的商业栓塞物，包括不同的聚合物基颗粒和水凝胶，是为血管内栓塞治疗而开发的。栓塞微球作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用，现有的微球按所用材料可分为聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、聚乳酸微球、海藻酸钠微球、壳聚糖微球以及乙基纤维微球等。聚乙烯醇栓塞微球因其安全性、粒径均一、可压缩性强及不可降解性等特点使其在栓塞剂市场中占有主要地位。
[0003]目前，聚乙烯醇栓塞微球一般采用反相悬浮聚合工艺进行制备，具体步骤为：以线性聚乙烯醇或功能化的聚乙烯醇作为合成的主链分子溶于水相，分散于非极性溶剂作为油相形成混合均匀的悬浮液或乳液，经交联剂进行交联聚合固化后得到了聚乙烯醇水凝胶微球(制备化学反应式详见图1)。该方法有如下弊端：(1)悬浮液或乳液的制备工艺复杂，且工艺稳定性差；(2)交联聚合的效率低，降低了聚乙烯醇微球应用效率；(3)制备过程中需加入相稳定剂和其它助剂，不易被洗涤完全，从而残留在聚乙烯醇微球中，导致产品的纯度降低，存在安全性风险。
[0004]介质微波加热其加热原理是：当有极分子电介质和无极分子电介质置于微波电磁场中时，介质材料中会形成偶极子或已有的偶极子重新排列，并随着高频交变电磁场以每秒高达数亿次的速度摆动，分子要随着不断变化的高频电场的方向重新排列，就必须克服分子原有的热运动和分子相互间作用的干扰和阻碍，产生类似于摩擦的作用，实现分子水平的“搅拌”，从而产生大量的热。由此可见常规加热与微波加热是两种迥然不同的加热方法；微波加热是一种“冷热源”，它在产生和接触到物体时，不是一股热气，而是电磁能，它具有一系列传统加热所不具备的独特优点。相对于接触式加热方式，采用微波的立体式加热方式能够保证两相体系的均一性和稳定性，同时，微波能加快分子的热运动，从而提高烯烃聚合反应的效率。专利CN100381363C中公开了一种以铁盐和亚铁盐为原料，在碱性溶液中采用微波反应器，通过控温空压制备四氧化三铁纳米晶体。专利CN101337695B中公开了一种以铁盐为原料，采用微末技术在非水溶剂中快速制备磁性纳米微球的方法，该方法制备得到的微球粒径分布均匀、粒径大小可控。
[0005]大部分水凝胶微球均以悬浮聚合工艺交联固化成球进行制备的。针对支链交联度不足导致水凝胶微球含有少部分的无法形成三维交联网状结构的小分子杂质；以及微球清
洗工艺普遍采用纯化水或者氯化钠溶液煮沸30分钟以上，反复多次进行，工艺极其繁琐且清洗效果不理想，造成起始物料残留均会造成产品纯度下降的问题而制定本解决方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法及反应装置，更多大分子的三维交联网状结构的目标产物，并且利用微波技术清除被包裹在水凝胶微球内杂质，得到高纯度三维交联网状结构的聚合物水凝胶微球。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法及反应装置，包括以下步骤：
[0009]S1:溶解聚乙烯醇：向盛有纯化水的水相釜中加入聚乙烯醇，开启水相釜的搅拌装置，加热至90～98℃搅拌溶液完全溶解，向通入釜体夹层循环冷媒将釜内溶液降温至20～30℃；
[0010]S2:功能化反应：向装有步骤S1溶液的水相釜内加入N
‑
丙烯酰胺乙醛二甲基缩醛，再加入盐酸调节pH值至1～2，搅拌反应1～6小时。向反应釜加入氢氧化钠溶液将溶液pH值调节至中性；
[0011]S3:水相溶液配制：将2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠、过硫酸钾依次加入装有步骤S2溶液的水相釜中，搅拌至完全溶解；
[0012]S4：油相溶液配制：将乙酸丁酯、醋酸丁酸纤维素加入油相釜中，搅拌至醋酸丁酸纤维素完全溶解于乙酸丁酯中，加热至50～70℃；
[0013]S5：交联成球反应：将装有步骤S3溶液的水相釜配制完成的水相溶液通过气动装置转移至装有配制完成的油相溶液中，利用搅拌桨强剪切力将水相溶液和油相溶液形成稳定悬浮液。加入四甲基乙二胺使水相发生自由基聚合反应，同时启动间歇式微波维持温度在50～70℃，搅拌反应1～6小时使水相液滴快速固化，然后关闭微波，自然固化1～6小时，固化反应完成。将反应液排出釜体，收集釜体内的微球即可得到聚乙烯醇水凝胶微球粗品；
[0014]S6：水凝胶微球清洗：加入1～5倍微球体积的乙酸丁酯，搅拌及微波辐射加热后排掉液体，再重复清洗1～5次。加入1～5倍微球体积的纯化水，搅拌及微波辐射加热后排掉液体，再重复清洗1～5次。最后用注射用水重复清洗1～5次，得到聚乙烯醇栓塞微球保存于生理盐水中。按此工艺得到的高纯度的聚乙烯醇栓塞微球既可以用于直接作为栓塞剂也可以用于阳离子药物的载药载体，得到药械结合的载药栓塞微球。
[0015]优选的，所述的聚乙烯醇为优先选择栓塞微球主链上具有1，3
‑
二醇结构的。
[0016]优选的，所述的聚乙烯醇聚合度范围在1700～2400，醇解度范围在50～99；优先选择聚合度为1700，水解度为88。
[0017]优选的，所述的N
‑
丙烯酰胺乙醛二甲基缩醛与聚乙烯醇的重量比例优先选择为0.1～2：1；
[0018]所述的2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠与聚乙烯醇的重量比例优先选择为0.1～2：1；
[0019]所述的过硫酸钾与聚乙烯醇的重量比例优先选择为0.1～2：1。
[0020]优选的，所述的醋酸丁酸纤维素与乙酸丁酯的重量比例优先选择为0.01～0.1：1。
[0021]优选的，所述的四甲基乙二胺与聚乙烯醇的重量比例优先选择为0.1～2：1。
[0022]优选的，所述的交联固化反应微波辐射频率在2000
‑
3000赫兹，温度控制在50～90℃。
[0023]本专利技术还提供了一种制备高纯度聚乙烯醇栓塞微球的反应装置，其包含机架、水相釜、油相釜、半自动控制系统、可控变频微波装置、驱动电机、搅拌组件、进排液管路组件；
[0024]所述油相釜在所述机架上，包括设置有进料口的釜盖、釜体、设置有过滤网的下釜盖；
[0025]所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征在于：包括以下步骤：S1：溶解聚乙烯醇向盛有纯化水的水相釜中加入聚乙烯醇；开启水相釜的内置搅拌装置，同时将所述水相釜内溶液加热至90～98℃，并搅拌溶液溶解；待水相釜内聚乙烯醇完全溶解后，将釜内溶液降温至20～30℃；S2：功能化反应向装有步骤S1溶液的水相釜内加入N
‑
丙烯酰胺乙醛二甲基缩醛，然后加入盐酸调节釜内溶液的pH值至1～2；接着进行搅拌反应1～6小时后，再向水相釜内加入氢氧化钠溶液调节其pH值至中性；S3：水相溶液配制将2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠、过硫酸钾依次加入装有步骤S2溶液的水相釜中，并搅拌至完全溶解；S4：油相溶液配制将乙酸丁酯、醋酸丁酸纤维素加入油相釜中，并搅拌至醋酸丁酸纤维素完全溶解于乙酸丁酯中，同时加热至50～70℃；S5：交联成球反应将步骤S3的水相釜配制完成的水相溶液通过输送装置转移至装有配制完成的油相溶液中，利用搅拌桨强剪切力将水相溶液和油相溶液形成稳定悬浮液。加入四甲基乙二胺使水相发生自由基聚合反应，同时启动间歇式微波维持温度在50～90℃，待搅拌反应1～6小时使水相液滴快速交联固化，然后关闭微波发生装置，自然固化1～6小时，使得固化反应完成。将反应液排出釜体，收集釜体内的微球即可得到聚乙烯醇水凝胶微球粗品；S6：水凝胶微球清洗加入1～5倍于聚乙烯醇水凝胶微球体积的乙酸丁酯，进行搅拌及微波辐射加热后排掉液体，再重复上述清洗1～5次；加入1～5倍微球体积的纯化水，进行搅拌及微波辐射加热后排掉液体，再上述重复清洗1～5次；最后用注射用水重复清洗1～5次，得到聚乙烯醇栓塞微球保存于生理盐水中。2.根据权利要求1所述的制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征在于：所述聚乙烯醇包括栓塞微球主链上具有1，2
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二醇结构或1，3
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二醇结构。3.根据权利要求1所述的制备粒径可控高纯度聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征在于：所述的聚乙烯醇聚合度范围在1700～2400，醇解...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨顶建，凌振宏，云晓，
申请(专利权)人：海南百迈科医疗科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：