一种多模态显影的明胶海绵微球及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种多模态显影的明胶海绵微球及其制备方法，过化学交联明胶与显影元素的方式，在化学交联的过程中引入可在X射线、CT下显影的碘代苯化合物以及可在MRI下显影的钆离子以及控制明胶海绵的交联度，合成了一种明胶海绵栓塞微球，在可吸收栓塞微球中引入可在X射线、CT和MRI下显影的元素，全面实现术中及术后栓塞微球的可视化，能够解决目前血管栓塞术中存在的临床痛点，对提高血管栓塞术的有效性和安全性具有重要的意义。和安全性具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种多模态显影的明胶海绵微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，特别涉及一种多模态显影的明胶海绵微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]血管内栓塞术是指经过X射线等影像引导，经皮穿刺血管，通过导管向靶血管内注入栓塞材料，使之发生闭塞，从而达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变以及消除患病器官功能的目的。该治疗技术具有微创、选择性、栓塞材料选择多样化、可与其他介入手段联合使用等特点，已成为介入放射学科中最基本和最常用的技术之一，在临床上具有广泛的应用价值。
[0003]随着材料学和介入栓塞学科的不断发展，越来越多的微球型栓塞剂被广泛使用。栓塞微球表面光滑、粒径均一、不易聚集，能够更为精准的栓塞靶血管，降低并发症发生的风险，起到较好的治疗效果。
[0004]在血管栓塞术中注入栓塞微球时，术者经常被常用的栓塞微球自身无法显影，仅能凭借与外源性造影剂的混合来辅助微球可视化，无法准确判断微球在血管中的分布情况和具体位置所困扰。此外，注入的外源性对比剂很快随着血流弥散，因此在术后无法确认微球的确切位置，从而影响疗效的评价。在这种背景下，栓塞微球具有自身显影功能将显得尤为重要。使用具有自身显影功能的微球，术者可以实时监控微球输注，精准操控，将大大提高手术操作过程中的精确性，有效避免异位栓塞的发生，从而提高栓塞的有效性，减少异位栓塞造成的风险；另一方面，在介入术后的复查中可辨认栓塞微球的位置，有利于评估栓塞区域，对后续治疗起到指导作用。
[0005]目前国内外市场中存在的商用自显影血管栓塞微球只有DCBeadLumi，其不可吸收，能够在X射线下显影，在血管栓塞术中及术后能够直接显示微球在血管中的位置及分布，无需外源性造影剂辅助。DCBeadLumi仍存在一些不足：对于复发性肿瘤以及需要进行多次治疗的TACE疗法等临床场景而言，可吸收栓塞剂在生物降解后，血管可复通，为再次治疗留下通路，具有不可吸收材料所不具备的优势；单一模态显影微球不能全面解决术中实时监控、术后多模态影像检查的需要，特别是MRI能够显示软组织结构和血管的更多细节，缺少MRI显影功能为DCBeadLumi的应用带来一定的局限性。遗憾的是，市场上尚未有可吸收，具有能够在X射线、CT和MRI均可显影性质的多模态显影栓塞微球。
[0006]经对现有技术的文献检索发现，CN101007190A描述了一种可生物降解显影微球型血管栓塞材料，由生物降解材料和不透X射线的显影材料组成，生物降解材料包括显影材料形成颗粒结构。该方法制备的微球具有生物降解时间可调节、X光下可视性好、比重适中、直径可控、成本便宜等特点。CN10213927A公开了一种可显影明胶海绵栓塞剂，由明胶、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成，制备方法是在不停搅拌情况下，将明胶和显影剂的混合物加入适当的增稠剂溶液充分溶解，随后交联、洗涤、干燥得到微球。CN115245592公开了一种发光显影二合一明胶栓塞微球及其制备方法，该方法通过油包水乳化交联法，首先将近红
外二区发光材料和显影剂装载到明胶中，引入油包水体系，交联固化为二合一栓塞微球。这是一种集栓塞，近红外二区可见，X射线显影功能为一体的栓塞微球。上述可吸收显影栓塞微球的制备方法均属于物理包埋法，即将显影物质通过物理包埋的方式掺入明胶微球中，显影物质并未和微球形成化合键合，虽具有一定的显影效果，但包埋于微球内的显影物质会从微球中不断渗出，难以长时间维持显影效果。此外，以上技术均未实现栓塞微球在临床常用的MRI影像检查下的显影，难以在术后复查中全面评估栓塞效果。
[0007]CN115671317A提供了一种多模态显影栓塞微球的制备方法和应用，该微球包括栓塞微粒球和负载于所述栓塞微粒球表面的显影微球，显影微球的组成包括Fe3O4颗粒、金颗粒和特征拉曼分子。Fe3O4颗粒表面正电荷修饰，金颗粒负载于Fe3O4颗粒上，特征拉曼分子负载于金颗粒上；栓塞微球表面羧基化修饰；显影微球表面聚多巴胺或者透明质酸钠修饰，可以实现在CT、MRI、拉曼下的多模态显影。然而，该技术的化学反应步骤繁琐，组装过程复杂，需要分别制备显影用的小微球，以及对目前商用的栓塞微球表面进行化学修饰，随后将两者进行组装，过程中每一步骤均会产生损耗，影响目标产物的收率。此外，该技术仅在目前商用的栓塞微球表面进行化学修饰，添加小的显影微球，在储存或者使用过程中，这些小的显影微球可能会脱落或损耗，显影效果难以保证。与此同时，该技术使用的目前商用栓塞微球均为不可吸收微球，存在一定临床应用的局限性。
[0008]因此，术者在栓塞手术中无法实现术中实时监视栓塞剂的位置，影响栓塞的精确性；术后复查无法准确定位、跟踪和评价栓塞的有效性和安全性。

技术实现思路

[0009]鉴以此，本专利技术提出一种多模态显影的明胶海绵微球及其制备方法，全面实现术中及术后栓塞微球的可视化，能够解决目前血管栓塞术中存在的临床痛点，对提高血管栓塞术的有效性和安全性具有重要的意义。
[0010]本专利技术的技术方案是这样实现的：一种多模态显影的明胶海绵微球，所述明胶海绵微球为结构式I或结构式II：
[0011][0012]I；
[0013][0014]式中，X为碘代苯化合物，Y为聚氨基聚羧酸配体或其衍生物的残基；
[0015]明胶主链结构式如III所示：
[0016][0017]优选地，所述明胶具体为胶囊用明胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、淀粉中的任意一种。
[0018]优选地，所述所述碘代苯化合物包括但不限于3，5
‑
二碘基苯甲醛二甲缩醛或3，5
‑
二碘基苯甲酸；2，3，5
‑
三碘基苯乙醛二甲缩醛或2，3，5
‑
三碘基苯乙酸，2，3，5
‑
三碘苯甲酸和2，3，5
‑
三碘苯甲醛，3，4，5
‑
三碘苯甲醛。
[0019]优选地，所述聚氨基聚羧酸配体或其衍生物的残基包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1，4，7，10
‑
四乙酸(DOTA)、1，4，7，10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1，4，7
‑
三乙酸(D03A)、10
‑
(2
‑
羟丙基)
‑
1，4，7，10
‑
四氮杂
‑
环十二烷
‑
1，4，7
‑
三乙酸(HPD03A)、4
‑
羧基
‑
5，8，11
‑
三(羧甲基)
‑1‑
苯基
‑2‑
氧杂
‑
5，8，11
‑
三氮杂十三烷
‑
13
‑
酸(BOPTA)。
[0020]优选地，多模态本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多模态显影的明胶海绵微球，其特征在于：所述明胶海绵微球为结构式I或结构式II：式中，X为碘代苯化合物，Y为聚氨基聚羧酸配体或其衍生物的残基；明胶主链结构式如III所示：2.如权利要求1所述的一种多模态显影的明胶海绵微球，其特征在于：所述明胶具体为
胶囊用明胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、淀粉中的任意一种。3.如权利要求1所述的一种多模态显影的明胶海绵微球，其特征在于：所述所述碘代苯化合物包括但不限于3，5
‑
二碘基苯甲醛二甲缩醛或3，5
‑
二碘基苯甲酸；2，3，5
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三碘基苯乙醛二甲缩醛或2，3，5
‑
三碘基苯乙酸，2，3，5
‑
三碘苯甲酸和2，3，5
‑
三碘苯甲醛，3，4，5
‑
三碘苯甲醛。4.如权利要求1所述的一种多模态显影的明胶海绵微球，其特征在于：所述聚氨基聚羧酸配体或其衍生物的残基包括但不限于乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、1，4，7，10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1，4，7，10
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四乙酸、1，4，7，10
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四氮杂环十二烷
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1，4，7
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三乙酸、10
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(2
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羟丙基)
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1，4，7，10
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四氮杂
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环十二烷
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1，4，7
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三乙酸、4
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羧基
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5，8，11
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三(羧甲基)
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苯基
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氧杂
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5，8，11
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三氮杂十三烷
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酸。5.如权利要求1所述的一种多模态显影的明胶海绵微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)配制浓度为5％～60％的明胶水溶液：将0.01～2份明胶加入装有0.2～5份注射用水的烧杯中，置恒60～80℃温水浴锅中搅拌至全溶，随后进行超声处理，在水浴60～80℃中保存，备用；(2)在明胶中引入钆离子：将1～5...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭奕勋，钟明君，杨顶建，
申请(专利权)人：海南百迈科医疗科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：