一种抗感染医用粘合剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于生物材料技术领域，特别是一种抗感染医用粘合剂及其制备方法。本发明专利技术通过β‑环糊精修饰氰乙酸并进一步与甲醛反应制备出具有载药功能的β‑环糊精化氰基丙烯酰胺单体，然后β‑环糊精化氰基丙烯酰胺单体在甲醇的作用下预聚合并进行药物负载，最后将载药预聚合产物和β‑环糊精化氰基丙烯酰胺单体混合，得到具有抗感染性能的医用粘合剂。本发明专利技术提供的抗感染医用粘合剂具有负载药物和缓慢释放药物的功能，在骨和软骨粘合、皮肤切口闭合、组织肌肉粘合、神经血管粘合、栓塞、止血等应用过程中可以快速粘合并能长时间防止细菌感染，促进伤口愈合；同时，其还具有粘结力强、化学性能稳定和生物相容性好等特点。

Anti infection medical adhesive and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of biological materials, in particular to an anti infection medical adhesive and a preparation method thereof. The present invention by beta cyclodextrin modified cyanoacetic acid and further reacted with formaldehyde to produce beta ring dextrinised cyano acrylamide monomer loading function, then ring beta dextrinised cyano acrylamide monomer in methanol under the action of pre polymerization and drug loading, finally loading pre polymerization products and beta ring dextrinised cyano acrylamide monomer mixture, with anti infective medical adhesive properties. The present invention provides anti infective medical adhesive with drug loading and slow release function of the drug, quickly bonded to long time to prevent bacterial infection in bone and cartilage can be bonded, skin incision closure, muscle adhesion, adhesion, nerve and blood vessel embolism, bleeding and other application process, promote wound healing; at the same time, it also has compatibility features good bonding strength, chemical stability and biological.

【技术实现步骤摘要】
一种抗感染医用粘合剂及其制备方法
本专利技术属于生物材料
，具体涉及一种抗感染医用粘合剂及其制备方法。
技术介绍
α-氰基丙烯酸类衍生物粘合剂是一类瞬间粘合剂，单组分、无溶剂、粘接时无需压力，可常温下迅速固化，粘结后无需特殊处理。由于其铺展性好，固化后无色透明，用量小，粘结强度高，在外科手术中得到了广泛的应用，主要用于各种创伤伤口、外科整容、计划生育等外科各类手术，具有闭合伤口、皮肤移植、官腔器官连接以及肾、肝、脾等脏器损伤的止血等作用，同时，其在骨科、眼科、耳鼻喉科、消化内科等多学科均表现出巨大的发展前景。α-氰基丙烯酸衍生物粘合剂由于α-碳原子上—CN，—COOR等极性基团的诱导效应，β-位的碳原子有很强的吸电性，在微量阴离子存在的条件下就能产生瞬间聚合反应，使液态的粘合剂瞬间变成固态的粘合媒介物，从而起到粘合作用。生物体组织含有丰富的蛋白质，而蛋白质是由氨基酸组成的大分子线性化合物，大分子两端还有—NH2和—COOH基团，因此有利于α-氰基丙烯酸衍生物在生物体组织上的快速聚合。α-氰基丙烯酸衍生物具有室温下快速固化、无需固化剂、粘结力强、化学性能稳定、不降解出有害物质的特点，并具有良好的生物相容性，与理想医用粘合剂大部分的要求相符，在医疗界受到越来越多的重视，在骨和软骨粘合、皮肤切口闭合、组织肌肉粘合、神经血管粘合、栓塞、止血等领域有重要应用前景。但目前的粘合剂抗感染功能欠佳，伤口在粘合过程中很容易产生细菌感染，引起炎症，从而影响伤口的治愈。因此，如何赋予医用粘合剂抗感染的性能是新一代医用粘合剂面临挑战的科学问题。中国专利申请CN105536037A公开了一种抗菌医用粘合剂及其制备方法，该抗菌医用粘合剂通过将甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯、明胶、甘油、脱脂蝉蛹粉、纤维蛋白胶、海藻酸钠、L-谷氨酸和去离子水加热，搅拌溶解后经超声、消毒处理制得，具有较高粘结强度和抗压强度，但其成分复杂，抗菌效果有待提高。中国专利申请CN105879108A公开了一种医用广谱抗菌粘合剂的制备方法，该方法为将医用粘合剂α-氰基丙烯酸酯与医用三氯生按1％-10％比例混合即得，制备得到的粘合剂稳定性好、抗菌性能明确，但存在组织刺激性较大，粘合强度不足，固话速度不理想等一些问题。因此，现有技术中仍缺少一种具有抗细菌感染、可室温下快速固化、粘结力强、生物相容性好的医用粘合剂。
技术实现思路
为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供一种抗感染医用粘合剂，该抗感染医用粘合剂具有负载药物和缓慢释放药物的功能，在骨和软骨粘合、皮肤切口闭合、组织肌肉粘合、神经血管粘合、栓塞、止血等应用过程中可以快速粘合并能长时间防止细菌感染，促进伤口愈合；同时，其还具有粘结力强、化学性能稳定和生物相容性好等特点。本专利技术还提供上述抗感染医用粘合剂的制备方法，该制备方法重复性好，操作性强。一种抗感染医用粘合剂的制备方法，包括如下步骤：(1)β-环糊精的氨基化修饰：往β-环糊精悬浮液中滴加NaOH溶液，待悬浮液变澄清后，将对甲苯磺酰氯的乙腈溶液逐滴加入到澄清液中，搅拌反应1.5-3h；反应结束后，减压抽滤，滤液在温度为0-8℃的条件下静置36-60h，沉淀析出，收集沉淀物并干燥，得到磺酰化β-环糊精；其中，所述β-环糊精悬浮液的浓度为1×10-5-5×10-5mol/L；NaOH溶液的浓度为0.1-0.5mol/L；对甲苯磺酰氯的乙腈溶液的浓度为1×10-5-5×10-5mol/L；将磺酰化β-环糊精和己二胺溶于二甲基甲酰胺中进行氨基化取代反应，反应结束后，加入丙酮，沉淀析出；收集沉淀物，用体积分数为40-60％的甲醇的水溶液将沉淀物溶解，加入丙酮，沉淀析出；收集沉淀物，重复以上重结晶操作2-4次，去除没有参加反应的己二胺，最后收集沉淀物并干燥，得到氨基化β-环糊精；(2)β-环糊精化氰基乙酰胺单体的合成：将氰乙酸溶解于pH为6.8-7.4的磷酸盐缓冲液，制得氰乙酸的磷酸盐缓冲液溶液，往氰乙酸的磷酸盐缓冲液溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺进行羧基活化反应，加入步骤(1)制得的氨基化β-环糊精，搅拌条件下进行酰胺化反应，反应结束后将溶液用去离子水透析，最后干燥，得到β-环糊精化氰基乙酰胺单体；(3)β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体的合成：将固体甲醛溶解于甲醇制备甲醛的甲醇溶液，加热搅拌至固体甲醛全部溶解后停止加热，加入哌啶和步骤(2)制得的β-环糊精化氰基乙酰胺单体，加热回流，进行缩聚反应；反应结束后，在反应混合物中加入石油醚，搅拌，用分水器除去水层，然后蒸馏除去石油醚；加入五氧化二磷，加热搅拌使缩聚物发生裂解反应，反应2.5-3.5h后在通入二氧化硫气态阻聚剂的条件下进行蒸馏，收集β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体；(4)载药预聚合产物的制备：将步骤(3)制得的β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体和药物溶解于甲醇中，搅拌下进行预聚合反应和药物负载，反应1-2h后，真空干燥，得到载药预聚合产物；(5)抗感染医用粘合剂的制备：取步骤(4)制得的载药预聚合产物与步骤(3)制得的β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体搅拌混合，成为完全溶解的透明液体，通入二氧化硫气体，制得具有抗感染性能的医用粘合剂。优选的，所述步骤(1)中，β-环糊精和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1。优选的，所述步骤(1)中，磺酰化β-环糊精和己二胺的摩尔比为1:10-1:20；磺酰化β-环糊精溶于二甲基甲酰胺后的浓度为0.1-0.5mol/mL；氨基化取代反应的反应温度为60-80℃，反应时间为2-24h。优选的，所述步骤(2)中，氰乙酸的磷酸盐缓冲液溶液的浓度为0.1-0.5mol/L；氰乙酸和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为(1:3)-(1:30)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为(1:1)-(10:1)；羧基活化反应的时间为0.5-6h。优选的，所述步骤(2)中，氰乙酸和氨基化β-环糊精的摩尔比为1:1；酰胺化反应的时间为4-24h。优选的，所述步骤(3)中，甲醛的甲醇溶液的浓度为0.03-0.12mol/L；哌啶和甲醇的体积比为(0.001:1)-(0.005:1)；固体甲醛和β-环糊精化氰基乙酰胺单体的摩尔比为1:1；石油醚和甲醇的体积比为1:1；五氧化二磷和β-环糊精化氰基乙酰胺单体的质量比为(1:1)-(3:1)。优选的，所述步骤(4)中，药物选自红霉素、青霉素G和头孢吡肟中的一种。优选的，所述步骤(4)中，药物在甲醇中的浓度为0.05-0.5mg/mL；β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体在甲醇中的浓度为0.1-0.5g/mL。优选的，所述步骤(5)中，载药预聚合产物和β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体的质量比为(1:2)-(1:9)；以载药预聚合产物的重量计，二氧化硫气体的浓度为10-100ppm。一种抗感染医用粘合剂，通过上述制备方法制备得到。β-环糊精具有“内疏水，外亲水”的特殊分子结构，可以和许多药物通过可逆的非共价相互作用形成复合物，药物与β-环糊精结合得越牢固，药物释放就越缓慢；但是，当药物/β-环糊精复合物溶液在生理体液中被稀释时，会马上发生复合物的分解，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗感染医用粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)β‑环糊精的氨基化修饰：往β‑环糊精悬浮液中滴加NaOH溶液，待悬浮液变澄清后，将对甲苯磺酰氯的乙腈溶液逐滴加入到澄清液中，搅拌反应1.5‑3h；反应结束后，减压抽滤，滤液在温度为0‑8℃的条件下静置36‑60h，沉淀析出，收集沉淀物并干燥，得到磺酰化β‑环糊精；其中，所述β‑环糊精悬浮液的浓度为1×10

【技术特征摘要】
1.一种抗感染医用粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)β-环糊精的氨基化修饰：往β-环糊精悬浮液中滴加NaOH溶液，待悬浮液变澄清后，将对甲苯磺酰氯的乙腈溶液逐滴加入到澄清液中，搅拌反应1.5-3h；反应结束后，减压抽滤，滤液在温度为0-8℃的条件下静置36-60h，沉淀析出，收集沉淀物并干燥，得到磺酰化β-环糊精；其中，所述β-环糊精悬浮液的浓度为1×10-5-5×10-5mol/L；NaOH溶液的浓度为0.1-0.5mol/L；对甲苯磺酰氯的乙腈溶液的浓度为1×10-5-5×10-5mol/L；将磺酰化β-环糊精和己二胺溶于二甲基甲酰胺中进行氨基化取代反应，反应结束后，加入丙酮，沉淀析出；收集沉淀物，用体积分数为40-60％的甲醇的水溶液将沉淀物溶解，加入丙酮，沉淀析出；收集沉淀物，重复以上重结晶操作2-4次，去除没有参加反应的己二胺，最后收集沉淀物并干燥，得到氨基化β-环糊精；(2)β-环糊精化氰基乙酰胺单体的合成：将氰乙酸溶解于pH为6.8-7.4的磷酸盐缓冲液，制得氰乙酸的磷酸盐缓冲液溶液，往氰乙酸的磷酸盐缓冲液溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺进行羧基活化反应，加入步骤(1)制得的氨基化β-环糊精，搅拌条件下进行酰胺化反应，反应结束后将溶液用去离子水透析，最后干燥，得到β-环糊精化氰基乙酰胺单体；(3)β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体的合成：将固体甲醛溶解于甲醇制备甲醛的甲醇溶液，加热搅拌至固体甲醛全部溶解后停止加热，加入哌啶和步骤(2)制得的β-环糊精化氰基乙酰胺单体，加热回流，进行缩聚反应；反应结束后，在反应混合物中加入石油醚，搅拌，用分水器除去水层，然后蒸馏除去石油醚；加入五氧化二磷，加热搅拌使缩聚物发生裂解反应，反应2.5-3.5h后在通入二氧化硫气态阻聚剂的条件下进行蒸馏，收集β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体；(4)载药预聚合产物的制备：将步骤(3)制得的β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体和药物溶解于甲醇中，搅拌下进行预聚合反应和药物负载，反应1-2h后，真空干燥，得到载药预聚合产物；(5)抗感染医用粘合剂的制备：取步骤(4)制得的载药预聚合产物与步骤(3)制得的β-环糊精化氰基丙烯酰胺单体搅拌混合，成为完全溶解的透明液体，通入二...

【专利技术属性】
技术研发人员：利奕成，孙鸿涛，赵建豪，刘忠，张卓，黎程，黎飞猛，
申请(专利权)人：广东省第二人民医院，
类型：发明
国别省市：广东,44