一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法，本发明专利技术提供的血管栓塞材料包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类化合物温敏聚合物壳层。本发明专利技术提供的血管栓塞材料仅以温度作为相变调控因素，且具有良好的生物相容性，可在血管实现长期栓塞，并且具有长期显影的能力，能够用于多种肿瘤部位的血管栓塞，实现主动脉以及末端血管的栓塞，完全阻断血液，切断癌细胞血液供应达到抑瘤目的。

Temperature sensitive vascular embolization material capable of long-term self development and preparation method thereof

The invention provides a long temperature sensitive vascular embolization material developer and a preparation method thereof, embolic material provided by the invention comprises gold nano gel and a dispersion medium, wherein the gold nano gel including gold nanoparticles coated on polypropylene amine and karyoplast amide compound thermosensitive polymer shell of the gold nanoparticles on the surface of the nucleus. Vascular embolization material provided by the invention only with temperature as phase change control factors, and has good biocompatibility, can achieve long-term vascular embolization, and has the ability of long-term development, can be used in various parts of the tumor vascular embolization, embolization and aortic blood vessels at the end of the implementation, completely blocked the blood, cut off the blood supply to the cancer cells tumor objective.

【技术实现步骤摘要】
一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法
本专利技术涉及医用材料
，特别涉及一种长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法。
技术介绍
化学栓塞治疗目前是治疗肿瘤的一种重要的方式，栓塞材料通过导管选择性地注入到某一肿瘤的供应血管内，使得相应的血管闭塞、中断血供达到治疗目的。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分类的统计，肝癌肿瘤化学栓塞治疗对于50％以上的患者具有良好的治疗效果。理想的血管栓塞材料应该具有良好的流动性、高的血管栓塞强度、高清晰度的显影性以及好的生物安全性。至今已有多种栓塞材料，包括颗粒状栓塞材料如明胶、白蛋白和聚乙烯醇等；液态栓塞材料如无水乙醇和碘油等；磁性栓塞材料如葡聚糖磁性复合微球和放射性栓塞材料等。但是，目前已经用于临床的栓塞材料基本采用临时性外加显影剂，常用的钽粉类显影剂容易存在包埋不完全的问题，会影响显影效果；而含碘的非离子型显影剂在栓塞手术后均在短时间内代谢，术后复查需要再次注射显影剂进行血管造影诊断，增加对病人身体伤害和治疗费用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供可长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法。本专利技术提供了一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到长期自显影的温敏血管栓塞材料。优选的，所述步骤(1)中丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物的摩尔比为40：(1～4)。优选的，步骤(1)所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后得到的混合溶液中，丙烯胺酰胺类化合物的摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。优选的，所述步骤(2)中液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体的摩尔比为400:1:2。优选的，所述步骤(2)中聚合反应的温度为-5～5℃，聚合反应的时间为24～48h。优选的，步骤(4)所述金纳米溶胶中金纳米粒子的粒度为13～17nm。优选的，步骤(4)所述金纳米溶胶中金纳米粒子的摩尔浓度为0.47～0.51mol/L。优选的，步骤(4)所述聚丙烯胺酰胺类聚合物的质量与金纳米溶胶的体积比为(90～110)mg：1L。优选的，步骤(5)所述金纳米凝胶在栓塞材料中的质量浓度为120～130mg/mL。本专利技术提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的可长期自显影的温敏血管栓塞材料，包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类化合物类温敏聚合物壳层。本专利技术提供了一种长期自显影的温敏血管栓塞材料栓塞材料及其制备方法，本专利技术提供的血管栓塞材料包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类化合物类温敏聚合物壳层。本专利技术提供的栓塞材料仅以温度作为相变调控因素，且具有良好的生物相容性，可在血管实现长期栓塞；并且具有长期显影的能力，能够用于多种肿瘤部位的血管栓塞，实现主动脉以及末端血管的栓塞，完全阻断血液，切断癌细胞血液供应达到抑瘤目的。实验结果表明，本专利技术提供的血管栓塞材料具有良好的栓塞性，能够达到抑瘤效果；GNP@PNA栓塞14天后仍主要蓄积在肿瘤部位，且不会造成其它器官功能的损伤。附图说明图1为实施例5～8制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物的变温紫外吸收曲线；图2为实施例6制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物在不同pH值下的变温紫外吸收曲线；图3为实施例1制备的金纳米溶胶中金纳米粒子的透射电子显微镜图；图4为实施例10制备的金纳米凝胶的透射电子显微镜图；图5为实施例10制备的金纳米凝胶的粒径和Zeta电位随温度的变化曲线；图6为实施例10制备的金纳米凝胶的热重曲线；图7为实施例11制备的金纳米凝胶的转变相图；图8为实施例14制备的GNP@PNA分散体与PNA分散体的流变力学曲线；图9为实施例14制备的GNP@PNA分散体与碘海醇溶液的CT值随温度变化曲线；图10为实施例14制备的GNP@PNA分散体与碘海醇溶液的灰度值随温度变化曲线；图11为实施例16中栓塞实验前后的实验兔右肾动脉的数字减影血管造影机图像；图12为实施例16中栓塞实验后的实验兔的CT扫描图；图13为实施例16中栓塞实验后的实验兔左肾组织切片；图14为实施例16中栓塞实验后的实验兔左肾的大体照片；图15为实施例17中栓塞实验前后的实验兔肝动脉的数字减影血管造影机图像和栓塞实验后的实验兔肝的大体照片；图16为实施例17中栓塞实验后的实验兔肿瘤部位的CT扫描图；图17为实施例17中栓塞实验后的实验兔的肿瘤体积增长曲线；图18为实施例17中栓塞实验后的实验兔中的金含量分布图；图19为实施例17中栓塞实验后的实验兔肿瘤处金分布的透射电子显微镜图；图20为实施例17中栓塞实验后的实验兔的肝功能检测图；图21为实施例17中栓塞实验后的实验兔的肾功能检测图。具体实施方式本专利技术提供了一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到长期自显影的温敏血管栓塞材料。本专利技术将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理。在本专利技术中，所述丙烯胺酰胺类化合物(NIPAM)和丙烯酸叔丁酯或其衍生物(tBA)的摩尔比优选为40：(1～4)，具体可为40：1、40：2、40：3或40：4。在本专利技术中，所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后得到的混合溶液中，丙烯胺酰胺类化合物的摩尔浓度优选为0.05～0.1mol/L，更优选为0.06～0.09mol/L，最优选为0.07～0.08mol/L。在本专利技术中，所述丙烯胺酰胺类化合物优选为N-异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺或N,N-二甲基丙烯酰胺；所述丙烯酸叔丁酯衍生物优选为甲基丙烯酸叔丁酯。本专利技术对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够溶解丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物的有机溶剂即可，具体如丙酮或四氢呋喃。本专利技术优选将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂全部混合后再进行冷冻处理，防止低沸点的溶剂在抽真空时被抽走。本专利技术优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2‑(2′‑溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到可长期自显影的温敏血管栓塞材料。

【技术特征摘要】
1.一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到可长期自显影的温敏血管栓塞材料。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物的摩尔比为40：(1～4)。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后得到的混合溶液中，丙烯胺酰胺类化合物的摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。4.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵彦兵，彭晓乐，杨祥良，郑传胜，刘一鸣，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42