罗苏伐他汀的三醇形式制造技术

本发明专利技术提供罗苏伐他汀三醇及其作为分析罗苏伐他汀的参比标准的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参照本申请要求2007年3月13日提交的美国临时申请号60/906,914和2007年3月15日提交的60/918,466的权益，它们的公开通过引用全文结合于本文中。专利
本专利技术涉及罗苏伐他汀三醇及其作为分析罗苏伐他汀的参比标准的用途。
技术介绍
他汀类药物(Statins)是目前可获得的用于在处于心血管疾病风险的患者中降低血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的治疗上最有效的药物。因此，采用他汀类药物治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。血流中的高水平LDL已涉及阻碍血液流动的冠状动脉病变的形成并可能破坏和促进血栓形成。Goodman和Gilman，治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，879页(第9版，1996年)。 他汀类药物通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A(“HMG-CoA”)还原酶，抑制人的胆固醇生物合成。HMG-CoA还原酶促进HMG转化为甲羟戊酸(mevalonate)，这是胆固醇生物合成中决定速度的步骤。胆固醇生成的减少令LDL受体的量增加，从而相应地减少血流中LDL颗粒的浓度。血流中LDL水平的下降降低冠状动脉疾病的风险。J.A.M.A.1984，251，351-74。 目前可用的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀。以内酯形式给予洛伐他汀(公开于美国专利号4,231,938)和辛伐他汀(公开于美国专利号4,444,784)。吸收后，内酯环经化学或酶水解，在肝脏中被打开，并生成活性羟基酸。 作为钠盐给予普伐他汀(公开于美国专利号4,346,227)。也作为钠盐给予的氟伐他汀(公开于美国专利号4,739,073)和西立伐他汀(公开于美国专利号5,006,530和5,177,080)完全是合成的化合物，其部分结构有别于含有六氢萘环的这类真菌衍生物。作为钙盐给予阿托伐他汀和两种新的“超级他汀类”，罗苏伐他汀和匹伐他汀。 Shionogi开发的罗苏伐他汀钙(双(+)7--(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)一钙是HMG-CoA还原酶抑制剂，每日口服一次以治疗高脂血症(Ann Rep，Shionogi，1996；直接通信(Direct communications)，Shionogi，1999年2月8日和2000年2月25日)。罗苏伐他汀钙具有以下化学式 罗苏伐他汀钙以商品名 上市以治疗哺乳动物，例如人。根据 的生产者，其以日剂量约5mg-约40mg给予。针对需要较不急剧降低LDL-C的患者或对肌病具有诱病因素的患者，推荐5mg剂量，而普通患者的推荐剂量为10mg，具有显著高胆固醇血症和显著脂质目标(＞190mg/dL)的患者的剂量为20mg，而对较低剂量不响应的患者的剂量为40mg。 美国专利号5,260,440公开罗苏伐他汀、其钙盐(2∶1)及其内酯形式并对它们提出了权利要求。该‘440专利的方法通过在回流下，在乙腈中，使4-(4-氟代苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛与(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-氧代-6-三苯基亚正膦基己酸甲酯反应，制备罗苏伐他汀。再用氟化氢裂解甲硅烷基，随后用四氢呋喃(THF)中的硼氢化钠(NaBH4)和二乙基甲氧基硼烷还原，得到罗苏伐他汀的甲酯。 然后于室温下，乙醇中，用氢氧化钠(NaOH)水解该酯，随后除去乙醇并加入醚，得到罗苏伐他汀的钠盐。再将钠盐转化为钙盐。使钠盐溶解于水并保持在氮气氛下。然后向该溶液中加入氯化钙，生成罗苏伐他汀钙(2∶1)沉淀。公开于‘440专利的中间体的制备方法通过引用结合于本文中。 反应产物的混合物极少是足以符合药物标准的单一化合物纯。在多数情况下，会存在反应副产品和副产物和用于反应的辅助试剂。在将包含于产物混合物中的罗苏伐他汀加工为活性药物成分(“API”)期间的某些步骤中，必须典型地经HPLC或GC分析，分析罗苏伐他汀的纯度，以确定其是否适于继续加工或最终适于用于药物产品。罗苏伐他汀不必绝对纯。绝对纯度是难以达到的理论上的理想值。为确保不因杂质的存在而降低所制备的API的临床使用的安全性，宁可设定纯度标准。在美国，食品和药品管理规程(Food and Drug Administrationguidelines)推荐，申请人限制某些杂质在0.1％以下。 一般说来，经光谱和其它物理方法鉴别副产品、副产物和辅助试剂(统称为“杂质”)，因而杂质与层析中的峰位置(或TLC板上的斑点)有关。(Strobel 953页)(Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，化学仪器系绕方法，3版.(Wiley & SonsNew York 1989))。之后，可通过层析中的位置鉴别杂质，在注入样品至柱上和经检测器洗脱特定组分之间的称为“保留时间”的数分钟之间常规地测定杂质。根据仪器的条件和其它许多因素，该时间段每日不同。为减少这类变化对准确鉴别杂质的影响，专业人员采用“相对保留时间”(“RRT”)鉴别杂质(Strobel 922页)。杂质的RRT是其保留时间除以某些参比标记的保留时间。理论上，罗苏伐他汀本身可用作参比标记，但作为实用的物质，它以压倒性的比例存在于趋于充满柱的混合物中，产生不能再现的保留时间，即，对应于罗苏伐他汀的最大峰趋于游移(wander)(Strobel 879页的图24.8(b)包含柱过载时所观察到的这种不对称峰的图示)。因此，有时想要选择供选择的化合物，它以明显足够可检测的量和充分低至不充满柱的量加入或存在于混合物中，并用该化合物作为参比标记。 呈相对纯状态的化合物可用作“参比标准”(“参比标记”类似于参比标准，但它用于定性分析)，以量化未知混合物中的化合物的量。当化合物被用作“外标”时，用相同技术分析作为未知混合物的已知浓度的化合物溶液。(Strobel 924页，Snyder 549页)(Snyder，L.R.；Kirkland，J.J.现代液相层析介绍，2版.(John Wiley & SonsNew York 1979))。可通过比较检测器响应的大小确定混合物中的化合物的量。还参见USP6,333,198，通过引用结合于本文中。 如果已经预先确定补偿两种化合物的检测器敏感度的差的“响应因子”，也可采用参比标准化合物量化混合物中另一种化合物的量(Strobel 894页)。为此，可直接将参比标准化合物加至混合物，这种情况下，其被称为“内标”(Strobel 925页，Snyder 552页)。 当未知混合物通过采用称为“标准加入”(其中通过加入已知和不同量的内标制备至少两种样品)的技术含有某些参比标准化合物时，甚至参比标准化合物也可用作内标(Strobel 391-393页，Snyder 571、572页)。可通过外推相对于加至各样品中的参比标准化合物的量至零的检测器响应图，确定源于原先在混合物中的参比标准化合物的检测器响应比(例如，Strobel，392页附图说明图11.4)。 本专利技术提供可用作量化和鉴别存在于各批次罗苏伐他本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的罗苏伐他汀三醇：　＊＊＊　其中的Ｘ是氢、碱或碱土金属或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V尼达姆希尔德谢姆，A巴拉诺夫，I韦恩伯格，
申请(专利权)人：特瓦特药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]