4-氨基嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有结构（Ⅰ）的化合物的方法：其中Ｒ↑［１］＝氢、烷基（Ｃ１－Ｃ１０，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的）、ＮＲ′Ｒ″（其中Ｒ′和Ｒ″独立地选自Ｈ、烷基（Ｃ１－Ｃ１０，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的）；并且Ｒ↑［２］＝ＣＨ↓［２］Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］选自ＮＨＲ″′（其中Ｒ″′＝Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）烷基、ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［２］（ＯＭｅ）↓［３］或其它可皂化残基）、烷基（Ｃ１－Ｃ１０，线性的、环状的或支化的）芳族残基、杂芳基残基、被取代的芳基残基，例如３，４，５－三甲氧基－苯基，所述方法中，使１当量的α－甲酰基－丙腈盐与０．７５至２当量的乙脒盐在路易斯酸的存在下进行反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及将a-甲酰基-丙腈盐(Li盐、Na盐或K盐)直接转化成被取代的4-氨基嘧啶的方法。具体地，本专利技术涉及一种通过使a-甲酰基-i3-甲酰氨基丙腈盐(Li盐、Na盐或K盐)与乙脒盐酸盐进行环化反应形成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的新反应。4-氨基嘧啶的重要性4-氨基嘧淀及其氨基取代衍生物被发现可以作为数种抗生素物质(除草剂以及维生素Bl)中的结构要素。例如，甲氧苄啶(trimethoprim)是一种主要用于预防和治疗尿道感染的抑菌性抗生素。其属于化学治疗试剂，也被称为二氢叶酸还原酶抑制剂。甲氧苄啶先前由GlaxoWellcome以包括Proloprim 、 Monotrim⑧和Triprim⑧的商品名销售。<image>image see original document page 5</image>安普罗林(以CORID⑧销售，硫胺类似物)以竞争方式抑制硫胺的活性输送。球虫(coccidia)对这种抑制作用的敏感性是其宿主的50倍。安普罗林可以防止在被接触牛中出现损失巨大的球虫感染，并且可以在球虫感染出现时治疗临床发作。CORID⑧通过阻止小肠中的球虫，可以预防在大肠中出现更严重的球虫病。<image>image see original document page 5</image>4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的重要性在维生素Bl的合成中，4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是重要的中间体。维生素B1 (硫胺)主要以其盐酸盐(1)和硝酸盐形式使用。<formula>formula see original document page 6</formula>嘧啶环 噻唑维生素B1在自然中广泛存在，例如100 g麦芽中存在2.05 mg， 100 g大豆中存在1.3 mg。人类中的维生素Bl缺乏症与脚气病(beriberi)相关，使碳水化合物的代谢不均衡并且对神经功能有害。人们需要20-30^g/(kg体重)，这相当于日常需要量为0.3-1.5 mg/天。因为从天然原料中提取硫胺的经济效益不高，因此必须通过化学合成来制造。维生素Bl的工业制造始于1937年，由瑞士的Hoffmann-La Roche和美国的Merck制造。商用上可得形式的硫胺为氯化盐酸盐和一硝酸盐。在含有噻唑和嘧啶环的硫胺的合成中，4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是重要的中间体。合成硫胺的一个主要途径是合成嘧啶，然后由4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶和3-氯-5-羟基-戊-2-酮、3-巯基酮或相应地乙酸酯形成连接到嘧啶部分上的噻唑环。已经公开了数种用于合成4-氨基-5-氨基甲基_2_甲基嘧啶的途径。构造单元基于C2单元(例如乙脒)和Cl单元(通常来自CO)。丙烯腈作为用于合成的廉价原料可以被用作C2单元。现有技术JP 39022009和JP 39022010描述了通过如下合成2-氨基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的方法使甲脒盐酸盐与钠和乙醇进行反应，从而释放出脒；接着添加2-(乙氧基甲氧基甲基)-3-乙氧基丙腈。这个过程是不利的，因为它需要额外的反应步骤，即由盐酸盐中释放甲脒和合成烯醇乙基醚。包括七个步骤的UBE-Takeda过程包括，在第一步骤中，将丙烯腈转化成氰基乙醛-二甲基縮醛。这个步骤非常复杂并且需要大量投资，因为采用甲基亚硝酸盐氧化丙烯腈会形成含氮气体，而这些含氮气体必须被再氧化成亚硝酸盐。包括5个步骤的UBE过程需要两当量的乙脒盐酸盐。乙脒盐酸盐非常昂贵，因此采用两当量作为原料是不利 的。BASF的5步过程采用邻-氯苯胺合成相应的烯胺。邻-氯苯胺被怀疑会致癌。烯胺被用在此后与乙脒环化的步骤中。在形成4-氨 基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶以后，必须以复杂的工艺分离并重复使用邻-氯 苯胺。在氨的存在下，丙烯腈反应生成氨基丙腈(APN) 。 APN是在商业上 吸引人的中间体，因为例如它可用作合成维生素Bl和合成泛酸钙的原 料。<formula>formula see original document page 7</formula>这个方法中的关键步骤是使o;-甲酰基-i8-甲酰氨基丙腈钠盐的衍生物 与乙脒进行环化。这些衍生物例如可以为仏甲酰基-/3-甲酰氨基丙腈钠盐的 烯胺、乙酸酯或甲基烯醇醚。对于o;-甲酰基^-甲酰氨基丙腈钠盐与乙脒的环化反应，必 须将乙脒从其盐酸盐中释放出来。这个过程的严重缺陷在于形成盐、碱 产生的额外成本以及额外的反应步骤(包括后处理，例如过滤盐)。专利申请DE-35 11 273-A1描述了使a-甲酰基-^甲酰氨基丙腈钠盐与 乙脒盐酸盐直接环化，其不需对上述原料中的任意一种进行衍生，也不需 将乙脒从其盐酸盐中释放出来。这个方法由如下步骤组成使最小纯度为92%的a-甲酰基-Z3-甲酰氨基 丙腈钠盐与乙脒盐酸盐在诸如异丙醇、甲基异丁基甲醇、开链醚或环醚的 溶剂中回流反应4-6小时，从而得到2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶， 随后水解，从而得到4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶。所报道的产率为 57%。不幸的是，在所报道的条件下不可能获得所报道的产率。在所报道 条件下可获得的最高产率实际上为35%。DE-35 11 273-A1中所描述方法在工业规模上应用的主要缺陷在于 产率低(这使得该方法在经济上不具吸引力)并且必须使原料具有92%的 最小纯度。除此以外，可以使用的仅仅是乙脒盐酸盐。因此，本专利技术的目的在于提供一种合成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧 啶的新方法，该方法使产率具有相当可观的改进，优选地该方法包括最多 四个步骤，最优选地该方法不使用高毒性试剂，诸如硫酸二甲酯或邻-氯苯 胺。令人惊讶地发现，通过如下方法实现了本专利技术的目的，该方法是一种用于制备具有以下结构的化合物的方法R1 =氢、烷基(Cl - C10线性、环状或支化的、脂族的或芳族的)、 NR'R"(其中R'和R"独立地选自H、烷基(Cl - CIO，线性的、环状的或 支化的，脂族的或芳族的)；并且R2 = CH2R3，其中R3选自NHR"'(其中R'" = C(O)H、 C(0)CH3、 C(O)烷 基、CH2C6H2(OMe)3或其它可皂化残基)、烷基(Cl - CIO，线性的、环状的 或支化的)、芳族残基、杂芳基残基、被取代的芳基残基，例如3，4,5-三甲 氧基苯基，8所述方法中，使1当量的a-甲酰基-丙腈盐与0.75至2当量的乙脒盐 在路易斯酸的存在下在如下反应条件下进行反应a. 反应温度为65至20(TC;b. 压力为l至10bar;c. 反应时间为0.5至20小时；d. a-甲酰基-丙腈盐在相应溶剂中的浓度为1-50 wt%;e. 搅拌速度介于100和900rps之间；f. 在空气、氮气、氩气或其混合物下。 可以以任意次序将原料加入反应容器中。本领域普通技术人员不会预见到，路易斯酸会增强ce-甲酰基-丙腈盐 形成所需被取代的4-氨基-嘧啶的反应性。本领域普通技术人员还惊讶地发现，ce-甲酰基-丙腈盐的纯度对根据本 专利技术的方法的结果不太重要，可以相应地在30%至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：　＊＊＊　其中　Ｒ↑［１］＝氢、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的）、ＮＲ′Ｒ″（其中Ｒ′和Ｒ″独立地选自Ｈ、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］，线性 的、环状的或支化的，脂族的或芳族的）；并且　Ｒ↑［２］＝ＣＨ↓［２］Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］选自ＮＨＲ″′（其中Ｒ″′＝Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）烷基、ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［２］（ＯＭｅ）↓［３］或其它可皂化残 基）、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］，线性的、环状的或支化的）、芳族残基、杂芳基残基、被取代的芳基残基，　所述方法中，使１当量的α－甲酰基－丙腈盐与０．７５至２当量的乙脒盐在路易斯酸的存在下在如下反应条件下进行反应：　ａ．反应温 度为６５至２００℃；　ｂ．压力为１至１０ｂａｒ；　ｃ．反应时间为０．５至２０小时；　ｄ．α－甲酰基－丙腈盐在相应溶剂中的浓度为１－５０ｗｔ％；　ｅ．搅拌速度介于１００和９００ｒｐｓ之间；　ｆ．在空气、氮气、氩气 或其混合物下。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳邦拉蒂，拉尔法哈尔特，里恩哈德卡治，尤拉莱提诺伊斯，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]