一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉及其制备方法，属于药物制剂领域，其特征在于制备纳米溶液的原料包括：辛伐他汀：5～20份；依折麦布：5～15份；载体材料：80～240份；表面活性剂：150～750份；有机溶剂：15～35份；所述的纳米溶液平均粒径在126nm以下，多分散系数（PDI）在0.4以下。本发明专利技术所选用的载体材料与表面活性剂生物相容性好，毒性小，是较理想的辅料。所选用的有机溶剂能较好的挥发除去，且毒性小。本发明专利技术通过将辛伐他汀依折麦布制成复方纳米溶液，并加入冻干保护剂通过冷冻干燥的方法制成冻干粉，使其稳定性增加，提高水溶性和生物利用度，冻干保护剂：2800～4800份；所述的冻干粉复溶后平均粒径在650nm以下，多分散系数在0.7以下。本发明专利技术在制备过程中用加热挥发法有效的去除了有机溶剂，避免了有机溶剂的残留，同时使体系更加稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种辛伐他汀依折麦布复方制剂，具体涉及辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉及其制备方法，属于药物制剂

技术介绍
随着人口老龄化和生活水平的提高,高血脂已经成为危害人类健康的重要疾病之一，高血脂所导致的动脉粥样硬化，并进一步引起的高血压、冠心病等心脑血管疾病成为导致死亡的主要罪魁祸首，据报道平均每10秒就有一个人死于心脑血管疾病。临床研究表明总胆固醇水平的升高能导致人体动脉粥样硬化，流行病学研究也表明心脑血管疾病发病率及死亡率和总胆固醇的水平成正比，而血浆中胆固醇主要来源于内源性合成和肠道吸收。他汀类药物是目前研究最多的降血脂药物，大量的临床试验及流行病学研究证实他汀类药物具有降血脂作用及对冠心病的预防作用。他汀类药物全称为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶是合成胆固醇早期阶段的限速酶，抑制此酶活性，肝脏合成的胆固醇减少，血浆总胆固醇水平就会降低，从而有效治疗高脂血症，减少心脑血管疾病的发生。辛伐他汀是临床常用的一种他汀类药物，其结构如下所示：依折麦布是全球首个肠道胆固醇吸收选择性抑制剂，主要作用于小肠黏膜上NPC１L１转运蛋白，选择性地抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠转运，使胆固醇储存减少及肝脏低密度脂蛋白受体合成增加，降低低密度脂蛋白水平，其结构如下所示：辛伐他汀和依折麦布均属于低溶解性、高渗透性的药物，现有的两者的单方制剂（主要为片剂）较为常见，但药物水溶性不好，不利于吸收，且难以发挥协同作用；如联合服用，则增加了服用次数，为患者带来不便。目前市场已有辛伐他汀和依折麦布的复方片剂，因为药物不稳定，需要加入抗氧化剂，不利于长期服用，而且药物溶解度低，生物利用度低；将两者制备成复方纳米溶液并进一步制备成冻干粉，能提高水溶性和稳定性，增加生物利用度，也能形成协同作用，一方面减少外源性吸收，另一方面减少内源性合成，强力降低血浆胆固醇和极低密度脂蛋白的水平。
技术实现思路
纳米技术用于制剂领域能够产生纳米给药系统，改变药物体内分布和药动学过程，可提高药物在吸收部位的浓度，提高药物的稳定性、加强药物吸收、提高药物疗效、降低毒副作用、提高生物利用度等。本专利技术的目的在于提供一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉及其制备方法，为了实现本专利技术的目的，拟采用如下技术方案：本专利技术的一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉，其特征在于制备纳米制剂的原辅料包括：辛伐他汀：5～20份；依折麦布：5～15份；载体材料：80～240份；表面活性剂：150～750份；有机溶剂：15～35份；冻干保护剂：2800～4800份。所述的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液平均粒径在126nm以下，多分散系数（PDI）在0.4以下；所述的辛伐他汀依折麦布复方纳米冻干粉复溶后平均粒径在650nm以下，多分散系数在0.7以下。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的载体材料选自单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸、软脂酸和壳聚糖中的一种或者多种的组合。作为优选，所选用载体材料为卵磷脂，其毒性小，载药量大。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇。作为优选，所选用有机溶剂为乙醇，辛伐他汀、依折麦布在乙醇中溶解度大，且乙醇毒性小、易于去除。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、氢化蓖麻油、泊洛沙姆P188中的一种或者多种，作为优选，所选用表面活性剂为泊洛沙姆P188，其亲水性强、毒性小，制得纳米溶液粒径小，多分散系数小。在上述的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液的制备方法中，作为优选，所述的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液的具体制备方法如下：（1）将辛伐他汀、依折麦布及载体材料溶于有机溶剂中，搅拌或超声溶解，得到澄清溶液A。（2）将表面活性剂溶于纯化水中，搅拌或超声溶解，得到澄清溶液B。（3）在搅拌的条件下，将溶液A分散在溶液B中，得混合溶液C，将溶液C搅拌或超声进行分散，得到乳浊液D。（4）将溶液D在50～60℃水浴中挥发去除有机溶剂，得辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液。本专利技术另一方面还涉及辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液的冻干粉，其特征在于将上述辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液中加入冻干保护剂并通过冷冻干燥的方法制成冻干粉。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇中的一种或者多种的组合；作为优选，所选用冻干保护剂为甘露醇。选用甘露醇所制得冻干粉形态好、复溶快；复溶后溶液粒径小、多分散系数小。在上述的辛伐他汀依折麦布复方纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，所述冷冻干燥过程具体为：取辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液，加入冻干保护剂，超声混合均匀，经0.22um微孔滤膜过滤，滤液装入冻干瓶，并置于冷冻干燥机中，控制其温度低于-35℃进行预冷冻，时间维持6小时以上。预冷冻完成后，控制其真空度在20Pa以下，再进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持3小时，设定温度在-15℃时维持5小时，设定温度在0℃时维持2小时，设定温度在10℃时维持4小时，设定温度在30℃时维持8小时，完成冷冻干燥后得到辛伐他汀依折麦布复方纳米冻干粉。本专利技术所选用的载体材料、表面活性剂与冻干保护剂生物相容性好，毒性小，是较理想的辅料。所选用的有机溶剂能较好的挥发除去，且毒性小。所选用的冻干保护剂水溶性好，所制备冻干粉形态好，复溶快。本专利技术通过将辛伐他汀依折麦布制成复方纳米溶液，并制成冻干粉，使其稳定性和水溶性增加，利于机体吸收，提高了生物利用度。本专利技术在制备过程中用加热挥发法有效的去除了有机溶剂，避免了有机溶剂的残留，同时使体系更加稳定。综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：1.本专利技术的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液体系较为稳定且分散度大，在冷冻干燥前不会析出沉淀；所用的方法能够有效的除去体系中的有机溶剂，得到的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液澄清透明，平均粒径在126nm以下，多分散系数在0.4以下。2.本专利技术的辛伐他汀依折麦布复方纳米冻干粉，复溶后溶液仍能够保持药物颗粒粒径实现纳米级，从而仍能够使药物通过纳米系统给药，增加了药物水溶性，保证药物的生物利用度，复溶后溶液中药物纳米粒的粒径在650nm以下，多分散系数在0.7以下，药物包封率达到80%以上。3.本专利技术的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉的制备方法，工艺过程简单，采用常规的设备即可实现，有利于工业化生产。本专利技术的纳米溶液制备方法和冷冻干燥方法配合选用的原辅料，能够有效的保证药物的性能，进一步保证得到的冻干粉性质稳定，利于保存和使用。4.本专利技术的辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉，首先将药物制备成纳米级胶体水溶液，然后进一步制备成冻干粉，使用时将冻干粉复溶为水溶液再使用。与现有的制剂相比，解决了药物水溶性差，生物利用度低的缺陷；所制备产品为复方制剂，较好的发挥了协同作用；同时冻干粉为固体形态，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉，其特征在于制备纳米制剂的原辅料包括：辛伐他汀：5～20份；依折麦布：5～15份；载体材料：80～240份；表面活性剂：150～750份；有机溶剂：15～35份；冻干保护剂：2800～4800份。

【技术特征摘要】
1.一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉，其特征在于制备纳米制剂的原辅料包括：
辛伐他汀：5～20份；依折麦布：5～15份；载体材料：80～240份；表面活性剂：150～750份；有机溶剂：15～35份；冻干保护剂：2800～4800份。
2.根据权利要求1所述的纳米溶液，所述的载体材料选自单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸、软脂酸和壳聚糖中的一种或者多种的组合；作为优选，所选用载体材料为卵磷脂。
3.根据权利要求1所述的纳米溶液，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇；作为优选，所选用有机溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的纳米溶液，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、氢化蓖麻油、泊洛沙姆P188中的一种或者多种的组合，作为优选，所选用表面活性剂为泊洛沙姆P188。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的纳米溶液，所述的纳米溶液通过如下方法制备得到：
（1）将辛伐他汀、依折麦布及载体材料溶于有机溶剂中，搅拌或超声溶解，得到澄清溶液A；
（2）将表面活性剂溶于纯化水中，搅拌或超声溶解，得到澄清溶液B；
（3）在搅拌的条件下，将溶液A...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈高城，石雷，吴翰桂，方思豪，陈燕，陈春宵，丘永秀，金琳琳，
申请(专利权)人：石雷，
类型：发明
国别省市：浙江;33