小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用技术
Berberine salt, ursodeoxycholic acid salt and related compound, preparation method and application thereof
Compositions comprising pharmacologically active organic acids and berberine, and related applications of these compositions for the treatment of a variety of diseases or disorders. Organic acids produced by berberine and pharmacologically active compounds prepared, or by ursodeoxycholic acid and pharmacological activity of organic alkali was prepared, and the related drug containing the compound composition and its preparation method, and its application in the treatment or prevention of disease and / or dysfunction. The compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of many diseases and disorders, such as diabetes, complications of diabetes, dyslipidemia, hyperlipidemia, obesity, metabolic syndrome, atherosclerosis, pre diabetes, heart disease, neurodegenerative diseases, sarcopenia, muscle atrophy, inflammation, cancer and non alcoholic fatty liver, including fatty liver disease, nonalcoholic fatty hepatitis, cholestatic liver disease or liver graft-versus-host disease, liver disease. The compounds can also effectively improve liver function in cases of chronic liver disease and alcoholic liver disease caused by viruses.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用优先权和相关申请本申请要求于2014年6月29日分别递交的申请号为62/030,140和62/030,147的美国临时申请的优先权，以及2015年3月4日递交的申请号为62/128,077的美国临时申请的优先权，上述申请的所有内容全部通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及新型治疗性化合物、药物组合物，及其制备方法和在治疗中的应用。本专利技术尤其涉及小檗碱和具有药理活性的有机酸组成的新型组合物，及其使用方法。该专利技术还尤其涉及新型盐及其使用方法，所述盐为小檗碱和有机酸的新型盐以及熊去氧胆酸和有机碱的新型盐，同时还涉及含有该新型盐的药用组合物，及新型盐或药物组合物的使用方法。本专利技术的化合物和药物组合物可用于治疗和/或预防多种疾病或功能障碍，包括代谢疾病或代谢功能障碍，例如，前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、他汀类药物不耐受患者的血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三脂症、糖尿病合并血脂异常、或肥胖。此外,本专利技术的化合物和药物组合物可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏疾病、神经退行性疾病、肌少...
【技术保护点】
一种药物组合物，包含：(a)小檗碱或其衍生物或类似物；(b)一个或多个具有药理活性的有机酸；以及(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂，其中，所述小檗碱和所述具有药理活性的有机酸用量为：当对有需要个体给药后，各组分用量保证对应的药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或代谢障碍；所述一种或多种疾病或代谢障碍选自代谢紊乱、心脏疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.29 US 62/030,140;2014.07.29 US 62/030,147;1.一种药物组合物，包含：(a)小檗碱或其衍生物或类似物；(b)一个或多个具有药理活性的有机酸；以及(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂，其中，所述小檗碱和所述具有药理活性的有机酸用量为：当对有需要个体给药后，各组分用量保证对应的药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或代谢障碍；所述一种或多种疾病或代谢障碍选自代谢紊乱、心脏疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸及其他列于表1的有机酸。3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物。4.如权利要求1-3任意一项中所述的组合物，其特征在于，还包含第三种组分，所述第三种组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。5.如权利要求1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是代谢紊乱疾病，所述代谢紊乱疾病包括糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、糖尿病合并血脂异常,他汀类非耐受患者的血脂异常、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪肝炎。6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述代谢紊乱疾病是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症是糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、或大血管并发症，所述大血管并发症包括心肌梗死、中风或腿部供血不足。8.如权利要求1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是动脉粥样硬化或者心脏病。9.如权利要求1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是神经退行性疾病。10.如权利要求1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是癌症。11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞性肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。12.如权利要求1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是肌少症和肌肉萎缩症。13.如权利要求12中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是骨骼肌萎缩。14.如权利要求1所述的组合物，包含在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。15.如权利要求1中所述的组合物，包括小檗碱和R-(+)-α-硫辛酸、小檗碱和羟基柠檬酸、小檗碱以及二十碳五烯酸和(或)二十二碳六烯酸、小檗碱以及乌索酸和(或)科罗索酸、或小檗碱以及胆酸和(或)熊去氧胆酸。16.如权利要求15中所述的组合物，其特征在于，还进一步包含第三种组分，该组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。17.一种用于治疗、缓解或预防代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病的方法，包括给予有需要的个体服用一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)小檗碱或其衍生物或类似物；以及(b)一种或多种具有药理活性的有机酸，其用量为有效治疗剂量；以及(c)根据需要而定的一种在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂,18.权利要求17项中所述的方法，其特征在于，其所针对的代谢紊乱包括糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。19.权利要求17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。20.权利要求17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是血脂异常、糖尿病合并血脂异常，或他汀类非耐受患者的血脂异常。21.如权利要求17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是指脂肪肝，或非酒精性脂肪性肝病。22.权利要求17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是指非酒精性脂肪性肝炎。23.权利要求17-18项中所述的方法，其特征在于，糖尿病并发症是指糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变或大血管并发症，所述大血管并发症包括心肌梗死、中风或腿部供血不足。。24.权利要求17-18项中所述的方法，其特征在于，前驱糖尿病是指异常的空腹血糖和/或异常的糖耐量。25.权利要求17-24项中所述的方法，其特征在于，一个或多个具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸或表1中列出的其他有机酸。26.权利要求17-25项中所述的方法，其特征在于，药物组合物中包含选自表2的小檗碱衍生物或类似物。27.权利要求17-26项中所述的方法，其特征在于，药物组合物进一步包含以下一种或多种成分，所述成分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。28.权利要求17项中所述的方法，其特征在于，药物组合物是由小檗碱和R-(+)-α-硫辛酸组成，有需要的个体患有糖尿病和(或)糖尿病并发症。29.权利要求17项中所述的方法，其特征在于，药物组合物是由小檗碱和羟化柠檬酸组成，有需要的个体患有糖尿病和(或)肥胖症。30.权利要求17项中所述的方法，其特征在于，药物组合物是由小檗碱与二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸组合而成，有需要的个体患有糖尿病合并/或血脂异常，心脏病，动脉粥样硬化，或神经退行性疾病。31.权利要求17项中所述的方法，其特征在于，，药物组合物是由小檗碱与科罗索酸和/或乌索酸组合而成。有需要的个体患有糖尿病和肌少症，或肌肉萎缩。32.权利要求17项中所述的方法，其特征在于，，该药物组合物包括小檗碱，以及胆酸，奥贝胆酸和熊去氧胆酸中的一个或多个，有需要的个体患有血脂异常、糖尿病合并血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎。33.权利要求28-32项中所述的方法，其特征在于，该药物组合物进一步包括一个或多个组分，所述组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺，吡啶甲酸铬和钒。34.权利要求17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过降低机体的血糖水平来实现的。35.权利要求17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平以及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平来实现的。36.权利要求17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过使机体的肝酶水平正常化来实现的。37.权利要求17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过改变胰岛素信号通路，从而降低血糖水平来实现的。38.权利要求17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗，缓解或预防代谢障碍是通过以下方法实现的：调节多种代谢途径如增加胰岛素的分泌，提高胰岛素敏感性，减少肝脏内葡萄糖的生成，减少葡萄糖的吸收，改善血脂情况，抗炎从而达到预期的药理作用。39.一个试剂装备包括：(i)一种药剂是小檗碱或其衍生物或其类似物；(ii)第二种药剂是从有药理活性的有机酸或天然提取物中选出的一种或多种；(iii)第三种药剂是从维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬、钒中选出的一种或多种；及(iv)对患有或可能将患有一种或多种疾病或功能障碍的个体给予第一、二、三种药剂的使用说明，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、肌少症、肌肉萎缩、神经退行性疾病、肝脏疾病以及癌症。40.权利要求39项中所述的试剂装备，其特征在于，第二类药剂选自下列有机酸的一种或多种：R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱，S-烯丙基半胱氨酸亚砜，S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、大黄酸、烟酸、生物素和表1中列出其他有机酸。41.权利要求39或40项中所述的试剂装备，其特征在于，，小檗碱衍生物或类似物选自表2。42.一种高纯度的酸-碱加成盐，其分子式为：(X+)m(U-)n(I)其中，(a)U-是熊去氧胆酸或其衍生物或其类似物的阴离子部分；(b)X+是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及(c)m和n是从1、2、3、4、5和6分别选出的整数，从而使得盐构型达到电荷平衡。43.如权利要求42项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述熊去氧胆酸的衍生物或类似物选自表3。44.如权利要求42或43项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述具有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱，所述一种或多种疾病或功能障碍包括慢性肝脏疾病、代谢性疾病或功能障碍、或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。45.如权利要求42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分,且m＝1，n＝1。46.如权利要求45所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。47.如权利要求42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。48.如权利要求47项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述二甲双胍的衍生物或类似物选自表4。49.如权利要求42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。50.如权利要求49所述的酸-碱加成盐，其特征在于所述肉毒碱的衍生物或类似物选自表5。51.如权利要求42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。52.如权利要求42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。53.如权利要求42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。54.一种药物组合物，包含一定量的酸-碱加成盐，所述酸-碱加成盐的分子式为：(X+)m(U-)n(I)其中，(a)U-是熊去氧胆酸或其衍生物或其类似物的阴离子部分；(b)X+是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及(c)m和n是从1，2，3，4，5和6分别选择的整数，使得盐构型达到电荷平衡，所述盐类能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢疾病或障碍如前驱糖尿病、糖尿病、高脂血症、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖或哺乳类动物(包括人)的相关疾病或功能障碍，该药物组合物中还包含在药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。55.如权利要求54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。56.如权利要求54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病或酒精性肝病。57.如权利要求54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是前驱糖尿病、糖尿病、高血脂症、糖尿病合并血脂异常，或他汀类非耐受患者的血脂异常。58.如权利要求54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是肥胖.59.如权利要求54-58任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述熊去氧胆酸衍生物或类似物选自表3。60.如权利要求54-59任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述具有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱组成的组，所述一种或多种疾病或功能障碍包括慢性肝病、代谢性疾病或功能障碍，或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。61.如权利要求54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。62.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。63.如权利要求54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1.64.如权利要求63项所述的药物组合物，其特征在于，二甲双胍的衍生物或类似物选自表465.如权利要求54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。66.如权利要求65项所述的药物组合物，其特征在于，肉毒碱或其衍生物或类似物选自表5.67.如权利要求54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1.68.如权利要求54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1.69.如权利要求54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。70.如权利要求54-69任意一项所述的药物组合物，其特征在于，还包括以下成分的一种或多种：维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、白藜芦醇和维生素D。71.治疗、缓解或预防疾病或功能紊乱的一种方法，包括将一种药物组合物给予有需要的个体，该药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐，所述盐的分子式为：(X+)m(U-)n(I)其中(a)U-是熊去氧胆酸或其衍生物或其类似物的阴离子部分；(b)X+是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；(c)m和n是从1，2，3，4，5和6分别选择的整数，从而使盐构型达到电荷平衡。所述的盐类能够有效治疗，预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述疾病或功能障碍包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病，肝移植物抗宿主病，病毒引起的慢性肝病，酒精性肝病、代谢疾病如前驱糖尿病、糖尿病、高脂血症、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能紊乱，该药物组合物同时包含在药学上可接受的辅料，载体或稀释剂。72.如权利要求71项所述的方法，其特征在于，所述疾病或功能障碍是脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。73.如权利要求71项所述的方法，其特征在于，所述疾病或功能障碍是胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病或酒精性肝疾病。74.如权利要求71项所述的方法，其特征在于，疾病或功能障碍是前驱糖尿病、糖尿病或高血脂、糖尿病合并血脂异常，或他汀类非耐受患者的血脂异常。75.如权利要求71项所述的方法，其特征在于，，疾病或功能障碍是指肥胖症.76.如权利要求71-75任意一项所述的方法，其特征在于，，熊去氧胆酸衍生物或类似物选自表3。77.如权利要求71-76任意一项所述的方法，其特征在于，具有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍，肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱，所述疾病或功能障碍包括慢性肝病、代谢性疾病或功能障碍，或哺乳类动物(包括人)的...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘利平，
申请(专利权)人：深圳君圣泰生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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