一种复方替米考星固体分散剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种复方替米考星固体分散剂及其制备方法；各组分的重量百分比：尤特奇L‑100 1.0‑2.0%，亚硫酸氢钠0.2‑0.5%、替米考星10‑30%，溶菌酶0.5‑1%，秦皮乙素0.5‑1%,聚维酮2‑5%，余量为无水葡萄糖。本发明专利技术制备的固体分散剂既保留了替米考星的药效，显著提高生物利用度，同时得到的产品适口性好，没有胃肠道刺激，能够大大提升治愈率，同时在肠道内形成缓释吸收，使血药浓度长期维持在治疗量，最高的药物利用率；同时具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性。

A compound solid dispersion agent and its preparation method

The invention discloses a compound tilmicosin solid dispersant and preparation method thereof; the weight percentage of each component: Eudragit L 100 1 2%, Sodium Bisulfite 0.5%, 0.2 tilmicosin 10 30%, 0.5 1% lysozyme, Aesculetin 0.5 1% povidone 2 5%, the rest is anhydrous glucose. Solid dispersing agent prepared by the invention not only retains the tilmicosin effect, significantly improve the bioavailability, the product has good palatability and at the same time, no gastrointestinal irritation, can greatly improve the cure rate, at the same time the formation of slow release and absorption in the intestine, the blood concentration of long-term maintenance in the treatment volume, the utilization rate of the highest at the same time with the drug; mediation of immune function, immune recovery activity of macrophages.

【技术实现步骤摘要】
一种复方替米考星固体分散剂及其制备方法
本专利技术属于兽药
，具体涉及一种复方替米考星固体分散剂及制备方法。
技术介绍
替米考星为畜禽专用的大环内酯类抗生素，抗菌谱广，且有很强的抗菌活性。对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病。虽然替米考星具有以上优点，但替米考星本身具有一定的刺激性，会引起过敏反应，严重时对心脏有很大毒性，如果过快过大剂量静脉或肌肉注射时，可能引起负性心力，导致动物死亡，因此替米考星主要采用内服或皮下注射方式给药。目前国内外已有多家替米考星制剂上市，但绝大多数为粉剂，苦味过重，无法按药典上推荐剂量（200～400g/吨饲料，按照替米考星有效物质计算）使用，严重影响猪只的采食量。在通过内服给药时，由于替米考星味极苦，并有气味，适口性差；另一方面，米考星在胃中不稳定，易降解且对胃黏膜具有刺激性，在给药过程中会造成畜禽的厌食、恶心、呕吐等不良症状，甚至有些动物闻到替米考星的味道就不肯进食，造成给药的失败。替米考星的吸收部位在胃肠道的上端，为了克服其胃刺激性及酸不稳定性，因此其最佳剂型应该是一种肠溶制剂，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。因此，制备出一种具有适口性好、稳定性好以及具有双释放功能的替米考星口服制剂将会大大提高该药物的食用舒适性。固体分散技术是将药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固体载体中的一项新型制剂技术。溶菌酶(lysozyme)，又称胞壁质酶(muramidase)或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶(N-acetylmuramidelycanohydrlase)，是一种广泛存在于乳汁、唾液、眼泪、鸡蛋清和鱼卵中的天然酶，具有高效抑菌、杀菌、抗病毒的生物活性。它能够分解杀灭诸如葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌。可作为一种杀菌和营养添加剂，在医药、食品及生物化学领域广泛应用，市场前景广阔。由于该酶在抗病毒、杀菌消炎等药理药效方面较突出的高效性和广泛性，成为生物医药领域研究的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供制备出一种具有适口性好、稳定性好以及具有双释放功能的复方替米考星固体分散剂，且能够增强替米考星主药效力，降低副作用。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种复方替米考星固体分散剂，其组分和重量百分比为：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。进一步地，上述组分及重量百分比为：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖。上述复方替米考星固体分散剂的制备方法，具体步骤如下所述：（1）将尤特奇L-100溶解在乙醇中，搅拌30～60分钟后呈现清亮溶液；（2）加入亚硫酸氢钠和替米考星，溶解，至高速剪切匀质机中剪切30分钟；（3）再转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层；（4）接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯水制粒；（5）60℃干燥，整粒，即得复方替米考星固体分散剂。本专利技术采用固体分散技术的中加入了聚维酮，使替米考星水溶性增加，生物利用度提高，创造性地专利技术了双释放体系，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的，同时掩盖了替米考星的苦味和刺激性，增加了适口性。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。。秦皮乙素本身是一种抗菌药，对痢疾杆菌有抑制作用，可用于治疗急性菌痢，并有平喘、祛痰作用。溶菌酶是生物体内重要的非特异性免疫因子，具有抗菌、抗病毒、增强免疫力和促进创伤组织修复等多重功能。从溶菌酶实际应用效果来看，往往要比实验室抑菌效果好很多。其主要原因是：溶菌酶具有良好的生物相容性，不但直接水解致病细菌细胞壁，而且和动物体内的其他多元生物物质联合作用，抑杀细菌，中和毒素，增强体质，促进生长；其次，动物机体内环境恰好满足溶菌酶的最佳作用条件。而在实验室里，还不具备理想的体现溶菌酶动物体内作用的模拟实验。本专利技术选择替米考星和溶菌酶完美结合，有关研究表明，病原体在替米考星和溶菌酶的抗菌性的双重作用下被告消灭，能达到低剂量高疗效的效果，包被替米考星，减少胃酸对替米考星的破坏，同时在肠道内形成缓释吸收，使血药浓度长期维持在治疗量；靶向技术，使药物在肺部的浓度高于其他部位，具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性，对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌抑制作用很强，对支原体、螺旋体高度敏感，对回肠炎疗效独特，辅助治疗由蓝耳病引起的呼吸道疾病。本专利技术创造性的运用溶菌酶包被和固体分散技术相结合，显著提高了替米考星的稳定性，提高生物利用度，达到双释放的效果，没有胃肠道刺激性，适口性好，同时降低了毒副作用。相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：(1)采用固体分散技术以利用载体的包蔽作用，延缓替米考星的水解和氧化，提高药物稳定性；既保留了替米考星的药效，避免一般在胃部局部释药浓度过高的弊端；掩盖药物不良气味和刺激性；在肠部因pH不同大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂；(2)溶菌酶处理的固体分散剂，由于溶菌酶包被的增效作用，替米考星的抗菌活性提高3倍，适口性口感好，没有味苦的感觉，并十分利于胃肠道保护及营养吸收，解决抗生素不被胃酸破坏、保护率98%，对胃肠黏膜无破坏作用，同时固体分散，药效维持时间长，提高药物的吸收和生物利用度，靶向性强，使药物在肺部的浓度显著高于其他部位，具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性；(3)以替米考星、秦皮乙素和溶菌酶为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点；替米考星与秦皮乙素两种药物联合使用，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景；(4)配合秦皮乙素的增效作用，并有平喘、祛痰作用；(5)相对于注射剂的成本高，使用不方便，本专利技术固体分散剂可以拌料或饮水使用，使用简单，利于规模化养殖。具体实施方式下面结合具体实施例来说明本专利技术的具体实施方式，但以下实施例只是用来详细说明本专利技术，并不以任何方式限制本专利技术的范围。一种复方替米考星固体分散剂，其组分和重量百分比为：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。实施例1复方替米考星固体分散剂的制备方法，具体步骤为：将尤特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方替米考星固体分散剂，其特征在于，其组分和重量百分比为：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～100 1.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。

【技术特征摘要】
1.一种复方替米考星固体分散剂，其特征在于，其组分和重量百分比为：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。2.如权利要求1所述的复方替米考星固体分散剂，其特征在于，所述组分及重量百分比为：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖。3.根据权利要求1所述复方替米考星固体分散剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下所述：（1）将尤特奇L-100溶解在乙醇中，搅拌30～60分钟后呈现清亮溶液；（2）加入亚硫酸氢钠和替米考星，溶解，至高速剪切匀质机中剪切30分钟；（3）再转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层；（4...

【专利技术属性】
技术研发人员：童庆平，黄恒，袁林，
申请(专利权)人：武汉新联大生物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42