用于治疗炎症性肠病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物或其盐与一种或多种ω‑3脂肪酸或其酯组合的新型药物组合物，以及它们在治疗炎症性肠病中的应用。

Methods and compositions for the treatment of inflammatory bowel disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎症性肠病的方法和组合物
本专利技术总体上涉及药物组合物及其在治疗方面的应用。具体地，本专利技术涉及小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物或其盐与一种或多种ω-3脂肪酸或其酯组合的新型药物组合物，以及它们在治疗炎症性肠病中的应用。专利技术背景炎症性肠病(IBD)涉及全部或部分消化道的慢性炎症。IBD的两种主要形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。2015年，美国估计有1.3％的成年人(约300万)被诊断患有克罗恩病或溃疡性结肠炎。(Dahlhamer等人.2015MorbidityandMortalityWeeklyReport65(42):1166-1169.)IBD在欧洲、亚洲和非洲的发病率和流行率也呈持续上升趋势。(M’Koma2013ClinMedInsightsGastroenterol.6:33–47.)溃疡性结肠炎会导致结肠和直肠最内层的长期炎症和溃疡。克罗恩病会导致消化道内壁发炎。在克罗恩病中，炎症通常会深入到受影响的组织。炎症可涉及消化道的不同区域，不仅会影响小肠和大肠，还会影响口腔、食管、胃和肛门。溃疡性结肠炎和克罗恩病通常会引发腹痛、呕吐、腹泻、直肠出血、骨盆区域严重的内部痉挛/肌肉痉挛，和失重。发炎的结肠组织表示肿瘤坏死因子-α(TNF)和其α他促炎介质的水平升高，导致组织损伤，包括细胞凋亡和肠道功能丧失。(Ngo等人2010CurrMolPharmacol.3(3):145-52.)炎症性肠病是一种难以治疗的衰竭性疾病，可导致危及生命的并发症，同时给患者带来高昂的治疗费用。(Park等人2010InflammBowelDis.17(7):1603-9.)目前对IBD的治疗针对的是阻断炎症而不是特异性地促进粘膜愈合，并且包括施用抗炎和抑制免疫力的药物(例如，美沙拉嗪、皮质类固醇、甲氨蝶呤和英夫利昔单抗)。这种疗法效果有限，并且经常伴随有副作用，例如恶心、呕吐、厌食、发烧、骨髓抑制等。尽管有这些药物，但IBD目前可用的治疗方法和手段并不理想。(Rutgeerts等人2009Gastroenterology136(4):1182-97.)目前人们对治疗IBD和相关疾病或障碍的新型、改进的疗法和方法的需求仍然存在且迫切。专利技术背景本专利技术部分基于非预期地发现了使用小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物或其盐，以特定的方式与一种或多种ω-3脂肪酸或其酯组合的治疗IBD的方法。本专利技术的方法和药物组合物可用于治疗各种类型的IBD，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，或相关疾病或障碍。一方面，本专利技术总体上涉及用于治疗、减轻或预防炎性肠病或相关疾病或障碍的方法。该方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种ω-3脂肪酸或其酯，以及可选地药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。另一方面，本专利技术总体上涉及小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种ω-3脂肪酸或其酯，以及可选地一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂在制备用于治疗有此需要的哺乳动物的炎症性肠病或相关疾病或障碍的药剂中的应用。另一方面，本专利技术总体上涉及用于治疗炎性肠病或相关疾病或障碍的药物组合物。该药物组合物包括:小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐，一种或多种ω-3脂肪酸或其药学上可接受的酯，当施用于受试者时，每种的存在量足以治疗包括人类在内的哺乳动物的炎症性肠病或相关疾病或障碍。在又一方面，本专利技术总体上涉及一种单位剂型，包括本专利技术公开的药物组合物或药剂。在又一方面，本专利技术总体上涉及一种试剂盒，包括:(i)小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种ω-3脂肪酸或其酯；(iii)可选地，一种或多种选自维生素D、维生素A、维生素C、维生素E、维生素B、维生素K和钙的试剂；以及为患有炎症性肠病或相关疾病或障碍的患者施用药剂(i)、(ii)和(iii)的说明书。附图说明图1显示了体重变化的某些示例性数据。图2显示了关于腹泻评分的某些示例性数据。图3显示了关于出血评分的某些示例性数据。图4显示了关于NGAL浓度的某些示例性数据。图5显示了结肠长度的某些示例性数据。图6显示了体重变化的某些示例性数据。图7显示了结肠长度的某些示例性数据。定义除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。有机化学的一般原理，以及特定的官能部分和反应性，在《有机化学》(ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:2006)中有描述。本专利技术的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本专利技术考虑到的化合物包括：顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物以及其他混合物，这些落入本专利技术的范围。另外的不对称碳原子可以存在于取代基中，例如烷基。所有这些异构体及其混合物都包括在本专利技术中。含有多种异构体比例的异构混合物可根据本专利技术使用。例如，只有两种异构体结合的情况下，本专利技术所考虑的混合物包含的异构体比例为50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0。本领域普通技术人员将容易理解到，对于更复杂的异构体混合物，可考虑类似的比例。例如，如果需要本专利技术化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生物来制备，分离所得的非对映体混合物，裂解助剂基团得到纯的所需对映体。或者，当分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用适宜的光学活性酸或碱形成非对映体盐，接着通过本领域熟知的分步结晶或色谱法分离所形成的非对映体，然后回收纯对映体。鉴于本公开的有益效果，本领域普通技术人员将理解，专利技术所述的合成方法可采用多种保护基团。本文使用的术语“保护基团”是指特定的功能部分，例如氧、硫或氮，被暂时封闭，使得反应可以选择性地在多官能化合物中的另一个反应位点进行。在优选的实施方案中，保护基团以良好的产率选择性反应，得到对预计反应稳定的受保护底物；保护基团须能够通过不攻击其它官能团的易于获得的、优选无毒的试剂以良好产率选择性地除去；保护基团形成容易分离的衍生物(更优选地，不产生新的立体中心)；并且保护基团具有最小额外官能度以避免进一步的反应位点。可以使用氧、硫、氮和碳保护基团。各种关于保护基团的例子可查阅《有机合成中的保护基团》，第三版。Greene，T.W.andWuts，P.G.，Eds.，JohnWiley&Sons，NewYork:1999.应当理解，本专利技术所述的化合物可以被任意数量的取代基或官能部分取代。本说明书中，可选择其基团和取代基来得到稳定的官能部分和化合物。如本文所用，术语活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指足以引发所需生物反应的量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗、减轻或预防炎症性肠病或相关疾病或障碍的方法，其特征在于，包括给有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种ω-3脂肪酸或其酯，以及可选地药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170811 US 62/544,7221.一种用于治疗、减轻或预防炎症性肠病或相关疾病或障碍的方法，其特征在于，包括给有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种ω-3脂肪酸或其酯，以及可选地药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十碳五烯酸或其药学上可接受的酯。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十二碳六烯酸或其药学上可接受的酯。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十碳五烯酸或其酯，以及二十二碳六烯酸或其酯。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十碳五烯酸的酯，和二十二碳六烯酸。


6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十碳五烯酸，和二十二碳六烯酸的酯。


7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。


8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括二十碳五烯酸的酯和二十二碳六烯酸的酯。


9.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述二十碳五烯酸或其酯与二十二碳六烯酸或其酯的重量比为约1∶1000至1000∶1。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物或其药学上可接受的盐与一种或多种ω-3脂肪酸或其酯的重量比为约10∶1至1∶20。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物进一步包括一种或多种选自维生素D、维生素A、维生素C、维生素E、维生素B、维生素K和钙的药剂。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括维生素D。


13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种ω-3脂肪酸或其酯作为鱼油的成分提供。


14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述鱼油来源于含有约10％-100％的ω-3脂肪酸或其酯的油性鱼组织。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述小檗碱的药学上可接受的盐或小檗碱的衍生物或类似物是氯化盐。


16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述小檗碱的药学上可接受的盐或小檗碱的衍生物或类似物是硫酸盐。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，包括施用一种单位剂型，所述单位剂型包含约9mg至300mg的小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物或其药学上可接受的盐，以及约3mg至2400mg的一种或多种ω-3脂肪酸或其药学上可接受的酯。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物为软胶囊形式。


19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述软胶囊每天施用一次、两次或三次。


20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎。


21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症性肠病包括克罗恩病。


22.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症性肠病是急性的。


24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症性肠病是慢性的。


25.小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种ω-3脂肪酸或其酯，以及可选地一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂在制备用于治疗有此需要的哺乳动物的炎症性肠病或相关疾病或障碍的药剂中的应用。


26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十碳五烯酸或其药学上可接受的酯。


27.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十二碳六烯酸或其药学上可接受的酯。


28.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十碳五烯酸或其酯，以及二十二碳六烯酸或其酯。


29.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十碳五烯酸的酯，和二十二碳六烯酸。


30.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十碳五烯酸，和二十二碳六烯酸的酯。


31.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十碳五烯酸，和二十二碳六烯酸。


32.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述药剂包括二十碳五烯酸的酯，和二十二碳六烯酸的酯。


33.根据权利要求28-32中任一项所述的应用，其特征在于，所述二十碳五烯酸或其酯与二十二碳六烯酸或其酯的重量比为约1:1000至1000:1。


34.根据权利要求25-32中任一项所述的应用，其特征在于，所述小檗碱或小檗碱的衍生物或类似物或其药学上可接受的盐与一种或多种ω-3脂肪酸或其酯的重量比为约10∶1至1∶20。


35.根据权利要求25-34中任一项所述的应用，其特征在于，所述药剂进一步包括一种或多种选自维生素D、维生素A、维生素C、维生素E、维生素B、维生素K和钙的药剂。


36.根据权利要求25-35中任一项所述的应用，其特征在于，所述药剂包括维生素D。


37.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述一种或多种ω-3脂肪酸或其酯作为鱼油的成分提供。


38.根据权利要求37所述的应用，其特征在于，所述鱼油来源于含有约10％-100％的ω-3脂肪酸或其酯的油性鱼组织。


39.根据权利要求25-38中任一项所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘利平，
申请(专利权)人：深圳君圣泰生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44