小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用技术

由具有药理活性的有机酸和小檗碱组成的组合物，以及这些组合物用于治疗多种疾病或功能障碍的相关应用。由小檗碱和具有药理活性的有机酸制备而成，或由熊去氧胆酸和有药理活性的有机碱制备而成的化合物，及含有该种化合物的相关药物组合物，及其制备方法，和其在治疗和/或预防疾病或功能障碍方面的应用。所述化合物和药物组合物可用于治疗多种疾病及功能障碍，如糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、高脂血症、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症和包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病等在内的肝脏疾病。针对病毒引起的慢性肝病和酒精性肝病，所述化合物还可有效改善肝功能。

Berberine Salt, Ursodeoxycholate, Related Compounds and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用本申请是分案申请，母案的申请号为201580041177.9(国际申请号PCT/CN2015/085350)，申请日为2015年7月28日，专利技术名称为“小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用”。本申请进一步如下进行描述：优先权和相关申请本申请要求于2014年6月29日分别递交的申请号为62/030,140和62/030,147的美国临时申请的优先权，以及2015年3月4日递交的申请号为62/128,077的美国临时申请的优先权。以上申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及新型治疗性化合物、药物组合物，及其制备方法和在治疗中的应用。本专利技术尤其涉及小檗碱和具有药理活性的有机酸组成的新型组合物，及其使用方法。该专利技术还尤其涉及新型盐及其使用方法，所述盐为小檗碱和有机酸的新型盐以及熊去氧胆酸和有机碱的新型盐，同时还涉及含有该新型盐的药用组合物，及新型盐或药物组合物的使用方法。本专利技术的化合物和药物组合物可用于治疗和/或预防多种疾病或功能障碍，包括代谢疾病或代谢功能障碍，例如，前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、他汀类药物不耐受患者的血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三脂症、糖尿病合并血脂异常、或肥胖。此外,本专利技术的化合物和药物组合物可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏疾病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症以及各种肝脏疾病或肝功能紊乱,如脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病。此外,针对病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病，本专利技术的化合物和药物组合物可改善肝功能。
技术介绍
糖尿病是一种广泛流行的代谢功能紊乱性疾病，，全世界大约有有超过3亿的人患有糖尿病。如果没有有效的预防手段，该数字将会在2030年达到5亿。糖尿病主要有三种类型：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病。在此三种糖尿病中，Ⅱ型糖尿病最为常见，占糖尿病病例的90-95％。Ⅱ型糖尿病的特点是胰岛素分泌受损，肝葡萄糖的产量增多，以及外周组织对胰岛素的响应降低，即，胰岛素抵抗。对于Ⅱ型糖尿病有多种治疗措施，但是通常伴有各种副作用。最佳治疗措施应该是在保证安全的基础上，在疾病早期采用具有互补治疗机制的药物联合进行干预。尽管通过过去几十年的不懈努力，对糖尿病的理解和治疗取得了有意义的进展，但是糖尿病患者发生并发症风险仍然有所增加，很多糖尿病患者正在受苦于高血糖、高胆固醇和高血压所引起的心脏、血管、眼睛、肾脏和神经等方面多种并发症的折磨。心血管疾病是糖尿病患者最常见的死因。由肾脏小血管的损害引起的糖尿病肾病会导致肾功能下降或肾功能衰竭。在血糖水平和血压过高的情况下，全身神经损伤会引起糖尿病神经病变。大多数糖尿病患者会并发糖尿病视网膜病变，从而导致视力下降或失明。持续性的高血糖，以及高血压和高胆固醇是造成糖尿病视网膜病变的主要原因。尽管已开发许多抗糖尿病药物，但其并未完全满足对糖尿病及其并发症的有效治疗及处置方面的需求。代谢综合征是一个术语，指的是一组同时发生的风险因素(例如，腹部(向心性)肥胖、高血压、高空腹血浆葡萄糖、高血清甘油三酯，以及低水平的高密度脂蛋白)。代谢综合征已被证实会增加患心血管疾病的风险，尤其是心衰和糖尿病。研究估计,代谢综合征在美国的发病率约占成年人口的34％。尽管有治疗方法，但一线方案仍是生活方式的改变。尽管被推荐用来减少心血管患病风险，高剂量的他汀类药物已被认为与更高的糖尿病发病风险正相关，尤其对有代谢综合征的病人而言。血脂异常是一种脂蛋白代谢紊乱,包括脂蛋白过多(高脂血症)或缺乏。血脂异常可能会表现为血液中总胆固醇水平升高、低密度脂蛋白胆固醇(“坏”胆固醇)水平升高和甘油三酯水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(“好”胆固醇)水平下降。在很多情况下都需要考虑到血脂异常的可能，包括糖尿病，其为血脂异常的一种常见原因。高血脂症是指血浆胆固醇的升高(高胆固醇血症)、甘油三酯升高(高甘油三酯血症)、或者两者同时升高，亦或是高密度脂蛋白水平降低，这些都会导致动脉粥样硬化发生。发病原因可能是原发的(遗传的)，也可能是后天的。该疾病可以通过测定血浆总胆固醇、甘油三酯和各脂蛋白水平来诊断。治疗方案涉及到饮食改变、锻炼及服用降脂药物。心血管疾病(CV)，通常用术语“心脏病”代替，指的是一系列影响心脏的疾病，如冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、脑血管疾病等。许多种类的心血管疾病可通过健康的生活方式来预防或治疗；也可以通过各种药物，如抗血小板药物、抗凝血剂、洋地黄、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)、β受体阻滞剂和降低密度脂蛋白药物等来控制动脉粥样硬化、高血压、糖尿病或肥胖，从而达到预防或治疗心血管疾病的目的。由于多种疾病并发,患者通常需要服用多种药物。因此，患者期待通过服用一片药片能解决多种治疗需求。由于具有预防心血管疾病的明确作用，在处方药中，他汀类药物是应用最广泛的一种。尽管他汀类药物通常具有良好的耐受性，但部分患者仍发生了他汀非耐受的情况，因此在使用时需要慎重考虑他汀非耐受的风险。此外，患者有时会担心他汀类药物在导致糖尿病、癌症和记忆力丧失方面的潜在风险，并因此对是否需要持续服药产生顾虑。对于他汀类非耐受患者，可使用非他汀类降低低密度脂蛋白的药物。然而，直至PCSK9抑制剂被批准上市，没有其他被批准药物像他汀类药物一样有效。急需为这类患者研发出替代他汀的有效药物。神经退行性疾病是一个涵盖性术语，代指一系列主要影响人类脑神经的病症。神经元是神经系统(包括大脑和脊髓)的基础结构。神经元受到损伤或死亡后通常不能够再生新的神经元来替代死亡或受损的神经元。神经退行性疾病的例子包括帕金森病、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏舞蹈症。神经退行性疾病是一种无法治愈并使人日益衰弱的疾病，其会导致神经细胞的渐进性退化和/或死亡。针对神经退行性疾病未被满足的医疗需求，急切需要研制开发出有效的治疗药物。肌肉萎缩表现为肌肉量的减少，包括部分的或全部肌肉衰亡。肌肉萎缩的发生是由于蛋白质合成与降解之间的失衡。肌肉萎缩会显著影响病人的生活质量，患者将无法完成某些特定工作或增加发生事故的危险(如，跌倒)。肌肉萎缩与年龄增长相关，同时可以是不同疾病引发的严重后遗症，包括癌症、艾滋病和糖尿病。与未患有糖尿病的老年人相比，患有Ⅱ型糖尿病的老年人骨骼肌强度较低，并且伴有骨骼肌量的过度损失。目前，没有被批准的药物可用于治疗骨骼肌萎缩。肌少症首要的特点是肌肉萎缩，伴随有肌肉组织质量下降，通常具有如下特点：肌纤维被脂肪所替代、肌纤维化程度的增加、肌肉代谢的改变、氧化应激反应以及肌肉神经接点的退化，并且导致肌肉功能的进一步退化和丧失。目前，没有批准药物可用于治疗肌少症。癌症是涉及细胞异常生长的一类疾病，这些细胞具有入侵或扩散至人体其他部位的潜在能力。在2012年，全球大约有1400万新癌症病例的产生。在男性中最常见的癌症包括肺癌、前列腺癌、结肠癌和胃癌，在女性中则是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和宫颈癌。尽管对癌症有多种治疗手段选择，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和姑息疗法，癌症依旧是健康最大的威胁，15％的人类死亡原因和癌症相关。脂肪肝是一种可逆的病症，其主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含：(a)小檗碱或选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物；(b)有机酸，所述有机酸选自羟基柠檬酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸，和/或，熊去氧胆酸或选自表3的熊去氧胆酸的衍生物或类似物；以及，(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂。

【技术特征摘要】
2014.07.29 US 62/030,140;2014.07.29 US 62/030,147;1.一种药物组合物，包含：(a)小檗碱或选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物；(b)有机酸，所述有机酸选自羟基柠檬酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸，和/或，熊去氧胆酸或选自表3的熊去氧胆酸的衍生物或类似物；以及，(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂。2.一种酸-碱加成盐，其分子式为：(X+)m(U-)n(I)其中，(a)U-为有机酸的阴离子部分，所述有机酸选自羟基柠檬酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸，或，熊去氧胆酸或选自表3的熊去氧胆酸的衍生物或类似物；(b)X+为小檗碱或选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物的阳离子部分；以及(c)m和n是分别选自1、2、3、4、5和6的整数，从而得到电荷中性盐。3.如权利要求2所述的酸-碱加成盐，其特征在于，其纯度不低于95％。4.如权利要求2或3所述的酸-碱加成盐，其特征在于，m＝1，n＝1。5.一种药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘利平，
申请(专利权)人：深圳君圣泰生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44