药根碱在制备抗血栓药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了药根碱在制备抗血栓药物中的应用。其作用于内源性凝血途径的接触激活阶段,在发挥抗血栓作用的同时,不延长出血时间,出血副作用轻。本发明专利技术还公开了一种以药根碱为活性成分的药物，可制成片剂、胶囊剂或者针剂等多种剂型，可用于防止血栓的形成。

Application of Jatrorrhizine in the Preparation of Antithrombotic Drugs

The invention relates to the technical field of medicine, and discloses the application of jatrorrhizine in the preparation of antithrombotic drugs. It can be used in the contact activation stage of endogenous coagulation pathway. It plays an anti-thrombotic role without prolonging the bleeding time and has slight side effects. The invention also discloses a drug with jatrorrhizine as active ingredient, which can be made into tablets, capsules or injections and other dosage forms, and can be used to prevent thrombosis.

【技术实现步骤摘要】
药根碱在制备抗血栓药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及药根碱在制备抗血栓药物中的应用。
技术介绍
用于血栓性疾病防治的药物主要分为三类：抗血小板药物、抗凝血药物和溶血栓药物。抗血小板药物具有抗血小板黏附和聚集的作用,阿司匹林是一种经典的抗血小板聚集药物,在血栓性疾病的预防及治疗中起着重要的作用,但阿司匹林存在胃肠道反应、消化道出血等不良反应。抗凝血药是通过影响凝血系统的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。临床常用的抗凝血药的代表是肝素。肝素通过增加抗凝血酶Ⅲ活性而对凝血过程的多个环节均有抑制作用，在体内外均有很强的抗凝作用。其作用迅速，可通过皮下注射方便地给药，常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药。但肝素的常见副作用是有引起出血的危险。目前出现了一些新型口服抗凝血药，如抗凝药物阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班，其直接抑制Ⅹa因子；抗凝药物达比加群则抑制凝血酶，这两类药物都是针对有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，但由于抑制凝血过程的共同途径，易引起出血。溶栓药物属于纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原)激活剂，通过激活血栓中纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，然后再降解纤维蛋白成为纤维蛋白裂解产物(FDP)，从而溶解血栓。但该类药物同时激活全身血液内的纤溶系统，容易引起出血倾向，严重的患者可出现颅内出血而危及生命。由此可见，目前常用的抗血栓药物均干扰生理性止血，存在较严重的出血副作用。因此，寻找无或少有出血副作用的抗栓药物成为当前研究的重点。现代研究表明，内在凝血途径接触激活参与血栓形成，该环节涉及4个接触因子，分别是凝血因子XII(FXII)、凝血因子XI(FXI)、前激肽释放酶(PK)和高分子激肽原(Hkg)。这些因子参与的表面激活过程在体内生理性止血中不起主要作用，而对病理性血栓形成起促进作用。因此，抑制这些接触因子既可抗栓，又无严重出血后果。但以接触激活为靶点的抗血栓药物的研究还刚刚起步，目前确有疗效且安全的该类抗栓药物还不多。药根碱(jatrorrhizine)是毛茛科黄连、小檗科植物功劳木及防己科植物青牛胆等植物中提取出来的天然产物。目前主要作为抗细菌、抗真菌和抗病毒药物使用。对药根碱的研究也主要集中在机体炎症、细菌病毒感染、降血糖血脂等方面的作用。未见有抗血栓作用的研究成果的报导。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的抗血栓药物多有出血倾向等缺点，提供一种既可抗栓，又无严重出血后果的抗血栓药物。专利技术人以接触激活为靶点，对抑制FXII、FXIIa(活化的FXII)对FXI的激活、抑制FXIa(活化的FXI)活性等进行了重点研究，利用计算机模拟药物筛选、分子对接等技术，从我国丰富的天然药物资源、天然产物中寻找以接触激活为靶点的抗血栓药物，发现了天然活性产物药根碱分子与FXIIa活性中心具有良好的靶向对接效果，具有明显抗血栓作用且不会产生明显的出血倾向。为了实现上述目的，本专利技术提供了药根碱在制备抗血栓药物中的应用。本专利技术还提供了一种抗血栓药物，所述抗血栓药物以药根碱为主要活性成分。优选地，本专利技术的抗血栓药物还含有药学上可接受的盐、酯、糖或赋形剂。优选地，本专利技术的抗血栓药物为片剂、胶囊或针剂。与现有技术相比，药根碱能够作用于内源性凝血系统，具有明显的抗血栓作用，而不会产生明显的出血倾向，对防治血栓性疾病效果较佳，且使用安全。可以在抗血栓药物中使用，并可以制成多种剂型。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。以下通过实施例对本专利技术进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，本专利技术的保护范围并不局限于下述的具体实施方式。在本专利技术的具体实施方式中：所使用的实验动物：新西兰雄兔的体重在1.6-2.0kg之间，购自湖南太平生物科技有限公司，动物许可证号为：SCXK(湘)2015-0004。SD雄鼠体重在250-300g之间，BALB/C雄小鼠,体重在20-25g之间，均由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，动物许可证号为：SCXK(湘)2016-0002。实验场地许可证号：SYXK(湘)2013-0005。所使用的药物和试剂：药根碱(jatrorrhizine，CAS3621-38-3)购自成都普法瑞科技开发有限公司。低分子肝素钠(达肝素，dalteparinsodium)购自大连美仑生物公司，每克抗因子Xa活性效价为132000U，使用时用生理盐水配成5000抗XaU/mL母液。FeCl3购自国药集团化学试剂有限公司。活化部分凝血活酶时间(APTT)试剂、血浆凝血酶原时间(PT)试剂、血浆纤维蛋白原(FIB)试剂、血浆凝血酶时间(TT)试剂、质控品、定标品均购自法国斯塔高公司。抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，AT-Ⅲ)发色底物法测定试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司。血栓素B2(thromboxaneB2，TXB2)、前列环素(prostacyclin，PGI2)、组织型纤溶酶原激活物(tissueplasminogenactivate，t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogenactivatorinhibitor-1，PAl-1)、蛋白C(proteinC，PC)酶联免疫吸附测定试剂盒均购自上海酶联生物有限公司。其他药物和试剂均为常见的市售产品。所使用的器械和仪器，除特别说明的以外，均为常见的市售产品。数据统计分析与处理方法：各组数据以表示，用SPSS20统计软件分析，多组间均数的比较采用单因素方差分析，组间两两比较方差齐者用LSD检验，方差不齐者用Dunnett’sT3检验。P<0.05表示有统计学意义。实施例1药根碱对APTT、PT、TT的影响体外实验：1、取新西兰雄兔6只，术前12h禁食禁水。以1％戊巴比妥钠0.03g/kg耳缘静脉注射麻醉后，用一次性采血针从腹主动脉取血。每次取血1.8mL，置于含有0.2mL3.8％枸橼酸钠的塑料试管中，混匀后3000rpm4℃离心10min，取上清液即家兔贫血小板血浆(PPP)，-80℃保存备用。2、取同一试管中的步骤1所制得的家兔贫血小板血浆，按每份200μL的量分为五份，分别加入200μL的注射用水、浓度为2.4mg/mL的药根碱、1.6mg/mL的药根碱、0.8mg/mL的药根碱和25IU/mL的低分子肝素，分别编入空白组，药根碱高剂量组(1.2mg/mL)、药根碱中剂量组(0.8mg/mL)、药根碱低剂量组(0.4mg/mL)和肝素组(12.5IU/mL，作为阳性药物对照组)。使用法国STACompactMax全自动血凝仪按凝固法测定检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)和凝血酶时间(TT)。重复以上操作12次，使得每组包含12个样本。测定结果如表1所示：表1各组血浆凝血四项比较(n＝12)注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01。由表1可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药根碱在制备抗血栓药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.药根碱在制备抗血栓药物中的应用。2.一种抗血栓药物，其特征在于，以药根碱为主要活性成分。3.根据权利要求2所述的抗血栓药物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓常清，刘惠娜，曹旺，
申请(专利权)人：湖南中医药大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43