具有TDO选择性抑制活性的原小檗碱类化合物在制药中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种原小檗碱类化合物在制备TDO抑制剂或在制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用。本发明专利技术酶活抑制实验结果显示：化合物四氢表小檗碱和华紫堇碱Cheilanthifolin对色氨酸2,3‑双加氧酶均有抑制作用，可用于制备TDO抑制剂，制备治疗或者预防TDO介导的疾病的药物或衍生物。TDO介导的疾病主要指的是TDO表达上调或者活性明显增强的肝癌、胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等肿瘤,或者抑郁症、器官移植排斥、神经病变病症、肥胖等代谢紊乱疾病，或者自身免疫疾病。

Application of Berberine Compounds with TDO Selective Inhibitory Activity in Pharmaceutical Industry

The invention discloses the application of original berberine compounds in the preparation of TDO inhibitors or in the preparation of drugs for treating or preventing TDO-mediated diseases. The results of the enzyme activity inhibition experiment show that the compounds tetrahydroepiberberberine and Corydaline Cheilanthifolin have inhibitory effects on tryptophan 2,3_dioxygenase, and can be used to prepare TDO inhibitors and prepare drugs or derivatives for treating or preventing TDO-mediated diseases. TDO-mediated diseases mainly refer to liver cancer, glioblastoma, mesothelioma, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, breast cancer and other tumors, or depression, organ transplantation rejection, neuropathy, obesity and other metabolic disorders, or autoimmune diseases.

【技术实现步骤摘要】
具有TDO选择性抑制活性的原小檗碱类化合物在制药中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及一类原小檗碱类化合物，特别是四氢表小檗碱和华紫堇碱Cheilanthifolin在制备TDO抑制剂或在制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用。
技术介绍
色氨酸2,3-双加氧酶TDO与吲哚胺2，3-双加氧酶IDO作为犬尿氨酸代谢途径过程中第一步限速酶，催化必需氨基酸色氨酸生成N-甲酰犬尿氨酸。95％的色氨酸通过此途径代谢，5％的色氨酸经其他途经转化为5-羟色胺。TDO主要表达于肝脏中，其生理功能主要包括调控系统色氨酸水平以及肝脏中犬尿氨酸浓度水平。体内和体外实验证实TDO在促进肿瘤细胞存活和迁移过程中发挥重要作用。在晚期癌症患者中经常检测到犬尿氨酸浓度增加和犬尿氨酸/色氨酸比例提高，这些参数与肿瘤较差预后明显相关。最新研究表明TDO/IDO作为炎症调控因子,代谢过程中促进炎症反应，引起免疫逃逸和组织新血管生成，促进肿瘤转移发展。单选择性IDO抑制剂作为免疫代谢佐剂提高免疫治疗的疗效已进入临床实验，其抑制剂重建免疫监视和钝化新血管生成，在肿瘤微环境中辅助而非抑制免疫反应形态，清除肿瘤细胞，作为免疫治疗、放疗、化疗或者联合免疫疗法的强有力的佐剂，发挥重要作用。IDO抑制剂代表了一类研究较为透彻且临床上证实有效的肿瘤免疫抑制通路。TDO在多种肿瘤细胞及周围微环境中表达。据统计，在104种不同来源的肿瘤细胞系中，36种肿瘤细胞表达TDO(Pilotte,Larrieuetal.2012)。因此，针对该酶的抑制剂，提高肿瘤免疫治疗的有效性，应对机体的防疫系统，帮助T细胞更好的攻击肿瘤。在人胶质母细胞瘤中，TDO持续表达，产生的犬尿氨酸代谢产物作为芳香烃受体Ahr的内源性配体，促进肿瘤细胞的存活和迁移，降低抗肿瘤免疫反应，支持TDO-Kyn-Ahr通路学说。基因敲除或者TDO抑制剂可以提高小鼠对于内毒素诱导的刺激的免疫敏感性，侧面证实了TDO在抑制炎症反应和维持体内免疫平衡中发挥的重要作用。综上所述，TDO是肿瘤免疫治疗及肥胖等代谢紊乱疾病治疗的潜在重要靶点，其抑制剂可作为免疫治疗(PD-1，PD-L1抑制剂)、放疗、化疗或者联合免疫疗法的强有力的佐剂，发挥重要作用，具广阔的应用前景。目前为止，现有技术中未见有涉及本专利技术原小檗碱类化合物在制备TDO抑制剂，制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目前在于提供原小檗碱类化合物、或其药学上可接受的载体在制备TDO抑制剂，制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：式I中所示的原小檗碱类化合物在制备TDO抑制剂中的应用，其中，R1，R2，R3，R4可以相同或者不同，可以为氢、甲氧基(-MeO)、羟基、亚甲二氧基。式I中所示的原小檗碱类化合物在制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用，其中取代基定义同上。如下结构式所示的原小檗碱类化合物四氢表小檗碱和/或华紫堇碱Cheilanthifolin在制备TDO抑制剂或在制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用，如所述的应用，其中所述的TDO介导的疾病是指TDO活性或者表达相关的色氨酸代谢紊乱特征的疾病、TDO表达上调或者活性明显增强相关的肿瘤疾病、代谢紊乱疾病、神经系统疾病、自身免疫疾病。如所述的应用，其中所述的TDO介导的疾病是指肺癌，胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，肾癌，乳腺癌，肥胖，抑郁症、器官移植排斥、白内障。本专利技术提供了原小檗碱类化合物四氢表小檗碱和华紫堇碱Cheilanthifolin单独或者联合其他肿瘤免疫疗法在TDO介导的疾病中的应用。在一些实施方式中，TDO介导的疾病指TDO表达上调或者功能增强的相关疾病，包括但不限于肺癌，胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等肿瘤以及肥胖等代谢紊乱疾病。具体实施方式为了更充分的理解本专利技术的
技术实现思路
，下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步的介绍和说明。实施例1化合物四氢表小檗碱和华紫堇碱Cheilanthifolin的制备：干燥青藤(Sinomeniumacutum(Thunb.)Rehd.etWils.)10kg，经粉碎后在室温下用甲醇提取3次(30L×3)，每次浸泡24h。合并提取液，减压蒸馏回收有机溶剂后，用3％的盐酸调pH值至1～2，再用乙酸乙酯萃取3次。水相用氨水调pH值至9～10，氯仿萃取3次，浓缩得总碱144g。将此总碱经碱性氧化铝(100-200目，2kg)，石油醚-丙酮(7:1-1:1)、氯仿-甲醇(100:1-1:1)梯度洗脱，经检测合并得三个组分(Fr1-Fr3)。组分3(26g)经中压MCI柱，用10～100％甲醇/水梯度洗脱，经检测合并得极性递增的7个亚组分(Fr2.1-Fr2.7)。组分2.3(400mg)经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯，8:2)得化合物四氢表小檗碱(10mg)和华紫堇碱Cheilanthifolin(13mg)。化合物四氢表小檗碱：白色粉末,ESIMSm/z340[M+H]+,C20H21NO4。1HNMR(600MHz,CDCl3)：δH6.71(1H,s,H-1),6.67(1H,d,J＝8.0Hz,H-11),6.63(1H,d,J＝8.0Hz,H-12),6.60(1H,s,H-4),5.94(1H,d,J＝1.3Hz,HA-OCH2O),5.91(1H,d,J＝1.3Hz,HB-OCH2O),4.08(1H,d,J＝15.3Hz,H-8A),3.87(3H,s,2-OCH3),3.85(3H,s,3-OCH3),3.58(1H,dd,J＝11.3,2.5Hz,H-14),3.53(1H,d,J＝15.2Hz,H-8B),3.26(1H,dd,J＝15.9,3.4Hz,H-13A),3.14(2H,m,H-5A,6A),2.80(1H,dd,J＝15.5,11.7Hz,H-13B),2.64(2H,m,H-5B,6B)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δc106.7(C-1),147.5(C-2),147.4(C-3),111.3(C-4),126.7(C-4a),29.0(C-5),51.3(C-6),52.9(C-8),116.8(C-8a),143.2(C-9),145.0(C-10),108.5(C-11),121.0(C-12),128.5(C-12a),36.3(C-13),59.4(C-14),129.5(C-14a),55.8(OMe),56.0(OMe),101.1(O-CH2-O)。化合物华紫堇碱Cheilanthifolin：白色粉末,ESIMSm/z326[M+H]+,C19H19NO4。1HNMR(600MHz,CDCl3):δH6.79(1H,s,H-4),6.66(1H,d,J＝8.0Hz,H-11),6.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-12),6.58(1H,s,H-1),5.93(1H,d,J＝1.4Hz,HA-OCH2O),5.90(1H,d,J＝1.4Hz,HB-OCH2O),4.08(1H,d,J＝15.2Hz,H-8A),3.85本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I中所示的原小檗碱类化合物在制备TDO抑制剂中的应用，

【技术特征摘要】
1.式I中所示的原小檗碱类化合物在制备TDO抑制剂中的应用，其中，R1，R2，R3，R4可以相同或者不同，可以为氢、甲氧基(-MeO)、羟基、亚甲二氧基。2.权利要求1式I中所示的原小檗碱类化合物在制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用，其中取代基定义同上。3.如下结构式所示的原小檗碱类化合物四氢表小檗碱和/或华紫堇碱Cheilanthifolin在制备TDO抑制剂或在制备治疗或预防TDO介导疾病的药物中的应用，4.如权利要求1或2或3中所述的原小檗碱类化合物在制药中的应用，其特征在于所述的TDO介导的疾病是指TDO活性或者表达相...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵勤实，刘将新，毕冉，杨坤，吴兴德，彭丽艳，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53