本发明专利技术涉及在制备罗苏伐他汀或其药用盐中使用的新中间体化合物，涉及用于制备所述新中间体化合物的方法，并且涉及用于从所述中间体制备罗苏伐他汀或其药用盐的方法。本发明专利技术的制备方法具有以优异的收率提供罗苏伐他汀半钙盐的效果。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在罗苏伐他汀(rosuvastatin)或其药用盐的制备中使用的新中间体化合物，用于制备所述新中间体化合物的方法，以及用于由所述新中间体制备药用罗苏伐他汀的方法。
技术介绍
通常将通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性的机制而显示出降胆固醇作用的药物称作“他汀(statin)”。它们之中，所开发的最早的第一代化合物的实例包括作为发酵产物的辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和普伐他汀(pravastatin)，并且第二代化合物的实例包括作为合成药物的阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)。在这些之中，罗苏伐他汀钙具有下面给出的结构式并且以商标CRESTORTM在市场上销售。欧洲专利申请公布号EP 0521471公开了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)及其钠盐和半钙盐(hemicalcium salt)，以及用于制备它们的方法。根据该专利文献，罗苏伐他汀及其药用盐通过以下方式获得：将(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基亚正膦基己酸甲酯与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛缩合，之后将3-羟基基团脱保护，将5-氧代基团不对称还原并水解。此外，WO 00/49014还公开了用于制备罗苏伐他汀及其药用盐的方法，如下面给出的反应方案1中所示。在WO 00/49104中通过以下方式获得该化合物及其药用盐：使N-(5-((二苯基磷酰基)甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(在下文中，称为“DPPO”)与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(在下文中，称为“BFA”)在碱的存在下反应，从而制备BEM，之后将保护基移除。[反应方案1]此外，WO 04/52867公开了一种用于制备罗苏伐他汀及其药用盐的方法，所述方法包括将1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氧代-5-三苯基亚正膦基戊烷与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛缩合，之后脱保护，将4-氧代基团不对称还原并水解。WO 07/007119公开了一种用于制备罗苏伐他汀的方法，所述方法基于使用手性钛催化剂的不对称醛醇缩合反应。此外，WO 07/125547，如在下面给出的反应方案2中所示，公开了一种用于制备罗苏伐他汀或其药用盐的方法，所述方法包括使N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基磺酰基)甲基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(12)与2-((4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(BFA)反应以制备BEM，并且之后移除保护基。[反应方案2]然而，因为目前已知的用于罗苏伐他汀半钙盐的制备的方法展现出低收率和低纯度，因此对于开发用于制备罗苏伐他汀的药用盐的备选方法存在持续的需要。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术意欲提供一种用于制备罗苏伐他汀或其药用盐的方法，所述方法与已知方法比较更加环境友好，在方法上更简单，从经济的角度更有效率，并且在收率和纯度方面更高；本专利技术还提供应用于所述方法的新手性中间体化合物，以及用于制备所述新手性中间体化合物的方法。技术方案本专利技术提供一种用于制备式3的化合物的方法，所述方法包括使式1的化合物与式2的化合物在碱的存在下反应以制备式3的化合物，[式1][式2][式3]在式1中，R1表示其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基。根据本专利技术的式2的化合物是可商购的或者可以通过已知方法制备(例如，参见US 37314)。所使用的式2的化合物的量可以相对于式1的化合物以过量存在，但是相对于1当量的式1的化合物优选在1.0至1.35当量，并且更优选1.05至1.15当量的范围内。在根据本专利技术用于制备式3的化合物的方法中，反应温度为优选在-90至0℃，并且更优选-80至-40℃的范围内。再更优选地，将反应温度保持在-90至-30℃的温度约2至4小时并且之后逐渐地提升至0℃。在根据本专利技术用于制备式3的化合物的方法中，碱意指能够移除式1的化合物中磺酰基与被保护的羟基之间的碳的氢的碱，并且其实例包括氨基碱如(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾；丁基锂、氢化钠、烷基金属和金属氢化物。在这些之中，(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)或(三甲基甲硅烷基)氨基钾是优选的，并且NaHMDS是更优选的。这里，相对于1当量的式1的化合物所使用的碱的量在1.0至1.2当量，例如，优选1.05至1.12当量的范围内。在根据本专利技术用于制备式3的化合物的方法中，优选在无水条件下，优选在氮气或氩气气氛下进行反应。反应溶剂优选为醚溶剂、芳族溶剂或其混合物，并且更优选四氢呋喃(THF)或THF与甲苯的混合物。此外，本专利技术提供式1的化合物：[式1]其中R1表示其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基。此外，本专利技术提供式3的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯。[式3]此外，本专利技术提供一种用于制备式4的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)在酸的存在下移除2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的二羟基保护基；(2)在碱的存在下降解步骤(1)的产物的α，α-二甲基苯基乙酯基，之后在酸的存在下中和以制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.05 KR 10-2009-00500441.一种用于制备式3的化合物的方法，所述方法包括使式1的化合
物与式2的化合物在碱的存在下反应以制备式3的化合物，
[式1]
其中R1表示或其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基，
[式2]
[式3]
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在-90至0℃的温度进
行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱选自(三甲基甲硅烷
基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
4.式1的化合物：
[式1]
其中R1表示其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基。
5.式3的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺
酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲
基-1-苯基丙-2-基)酯，
[式3]
6.一种用于制备式4的化合物的方法，所述方法包括：
(1)在酸的存在下移除2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基
-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷
-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的二羟基保护基；
(2)在碱的存在下降解步骤(1)的产物的α，α-二甲基苯基乙酯基，之后
在酸的存在下中和以制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)
氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸；和
(3)通过相继与烷基胺和提供药用盐的反应物反应而将步骤(2)的产
物转化为式4的化合物，
[式4]
其中R2表示药用阳离子。
7.根据权利要求6所述的方法，其中通过权利要求1或2所述的方
法制备2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)
嘧啶...
【专利技术属性】
技术研发人员：李洪雨，朴大钟，刘忠烈，南东赫，柳昊亨，金东珍，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。