公开了一种纯无定型形式的罗苏伐他汀钙，如通过ＨＰＬＣ面积百分比测定，其具有大于９９．５％的纯度、优选大于９９．８％的纯度、更优选大于９９．９％的纯度，并且不含有任何痕量的碱金属杂质。公开了一种制备所述纯无定型形式的罗苏伐他汀钙的方法，其包括用有机含氮碱如胍、脒、胺和季铵氢氧化物在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下水解罗苏伐他汀Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯，之后将得到的罗苏伐他汀盐用钙源转变成所需的罗苏伐他汀钙，然后将该钙盐分离出来。还公开了一种替代方法，其包括将各种新的罗苏伐他汀铵盐、优选罗苏伐他汀叔辛基铵盐用钙源转变为所需的商用罗苏伐他汀钙。罗苏伐他汀钙是ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种经由罗苏伐他汀铵盐作为中间体化合物来制备基本上 不含碱金属杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法。
技术介绍
罗苏伐他汀是在治疗中以钙盐施用的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基 -2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基H3R，5S)-二羟基-(E)-庚烯酸作为 商业药品的通用名，并且由下文式l所示，所述化合物是3-羟基-3-曱基戊 二酰-辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高脂血、高 胆固醇血症和动脉粥样硬化。罗苏伐他汀以及罗苏伐他汀钓的合成首次在 EP-B-521471专利中进行了描述；在整个合成的最后两步中通过如下获得 在极性溶剂如乙醇中，在有碱如氢氧化钠存在下，水解罗苏伐他汀甲酯(曱 基罗苏伐他汀)，随后分离罗苏伐他汀钠盐，并将所述罗苏伐他汀钠盐在含 水条件下用水溶性钙盐转变为罗苏伐他汀钙盐。在EP-B-521 471专利中描 述的制备中间体的方法在此引入作为参考。WO 2005/023778描述了一种通过将罗苏伐他汀d-C4烷基酯、优选罗 苏伐他汀#又丁酯用碱、优选氢氧化钠，在有d-C4醇、优选乙醇存在下， 转变为罗苏伐他汀盐如其钠盐的溶液，并通过将钓源添加至所述溶液中而 将所述盐转变成罗苏伐他汀钙来制备罗苏伐他汀钙的方法。一种新的结晶形式的罗苏伐他汀钩可以通过从混合物中对无定型罗苏 伐他汀钙进行结晶制备，所述混合物为(I)体积比为1:1的水与乙腈；(ii) 体积比为1:1的水与丙酮；或体积比为1:1:1的水、甲醇与曱基叔丁基醚， 所述制备在WO 2000/042024中进行了描述。WO 01/60804公开了某些新的罗苏伐他汀胺盐，其可以通过将合适的 胺或碱添加到罗苏伐他汀酸在乙腈或乙酸乙酯中的溶液中来制备。某些新的罗苏伐他汀胺盐、优选其结晶的曱基铵盐可以在制备无定型罗苏伐他汀 钩盐中使用，该方法包括结晶的罗苏伐他汀甲基铵盐与氢氧化钠、之后在含水条件下与水溶性钙盐如氯化钠的顺序反应。在WO 2005/051921中公 开了 一种途径，其中罗苏伐他汀钙盐通过转变为异丙基铵盐或环己基铵盐 并且转变回钩盐来进行纯化。众所周知，有机酸的碱金属盐通常是吸湿性的，其在分离时可能会发 生问题。实际上，罗苏伐他汀钠盐(其可以是制备罗苏伐他汀钙盐的中间体) 的制备可能就产率和物理状态而言都是不可重复的，其依赖于反应条件和 溶剂的蒸发，而后者难以控制。国际申请WO 2005/23778试图通过将杂质 从罗苏伐他汀钠盐的水溶液中萃取至水不混溶的溶剂中而无需分离罗苏伐 他汀钠盐来避免所述问题，但是通过使用d-C4醇作为反应介质仍然存在 转变为特定杂质的危险。即，已知P-羟酸在含醇的碱溶液中会脱水，可能 导致在再烷氧基化后变成特定的副产物(参见方案1，其中R和A独立表 示d-Cs烷基)、罗苏伐他汀的O-烷基衍生物，如O-乙基罗苏伐他汀。因此，仍然需要一种制备纯无定型罗苏伐他汀钙的有效方法，其没有 大量的副产物，并且含有准确的化学计量的含量而不含有其它碱金属阳离 子。专利技术概述本专利技术的一般实施方案提供了一种纯无定型形式的通式1的罗苏伐他 汀钧，如通过HPLC面积百分比测定，其具有大于99.5%的纯度、优选大 于99.8%的纯度、更优选大于99.9%的纯度，并且不含有任何痕量的碱金属杂质。本专利技术的第一实施方案提供了一种制备基本上不含有碱金属杂质如钠阳离子杂质的纯无定型罗苏伐他汀钙盐的方法，其包括a) 在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐 他汀CrC5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，b) 用钙源将由此得到的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐转变为罗苏伐他 汀钩，c) 分离纯的无定型罗苏伐他汀钓盐。原料酯可以是罗苏伐他汀曱基酯、优选罗苏伐他汀叔丁基酯(叔丁基罗 苏伐他汀)。有机含氮碱选自胍类、脒类、胺类、氢氧化季铵类、未取代的或d-C6 烷基取代的哌嗪类、吗啉类、硫代吗啉类、咪唑烷类或金刚烷类 (admantans)。任何质子惰性溶剂、优选四氬呋喃都可以在步骤a)中使用。 任何合适的钙源、优选氯化钓、氢氧化4丐、乙酸钩和棕榈酸钩都可以 使用。本专利技术的方法可以在罗苏伐他汀与有机含氮碱的中间体盐的溶液中进 行。所述盐是新化合物，如罗苏伐他汀胺盐，其未曾在先有技术中描述过。本专利技术的另 一实施方案中，有机含氮碱的罗苏伐他汀盐可以任选被纯 化如通过重结晶而被分离，并且其可以在制备纯无定型罗苏伐他汀4丐盐中 用作中间体。所需的纯无定型罗苏伐他汀钙盐基本上不含任何痕量的碱金属盐杂 质，如钠阳离子，而前述杂质包含在根据先有技术方法得到的中间体罗苏 伐他汀钠盐中。进一步是所需的不含有罗苏伐他汀的任何O-烷基衍生物， 如不含罗苏伐他汀的O-乙基衍生物的纯罗苏伐他汀钩，而前述各衍生物可 能根据在CrC4醇介质中进行的先有技术方法作为副产物得到。通过本专利技术方法制备的无定型罗苏伐他汀钾具有至少99.5%色语纯 度，而且当使用非常纯的d-Cs罗苏伐他汀酯原料时，具有大于99.8%的 纯度，甚至在一些情况下可以获得大于99.9%色镨纯度的所需罗苏伐他汀钩。术语"色镨纯度"指通过HPLC(高压液相色镨法)面积百分比测定的纯度。在本专利技术的另 一实施方案中，无定型罗苏伐他汀钙可以通过用钙源将 罗苏伐他汀的新中间体铵盐转变来制备。罗苏伐他汀的中间体铵盐可以通 过将罗苏伐他汀游离酸与合适的胺根据包括以下步骤的工序来得到a) 在质子惰性溶剂与水的混合物中用碱金属氢氧化物水解罗苏伐他 汀d-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，b) 用水不混溶的溶剂洗涤所述反应混合物，c) 用酸将罗苏伐他汀碱盐的水溶液酸化，d) 将所得水溶液中的罗苏伐他汀酸萃取至水不混溶的有机溶剂中，e) 将合适的胺添加至所得含有罗苏伐他汀酸的萃取物中以将所述罗 苏伐他汀酸转变成罗苏伐他汀铵盐，用钙源将罗苏伐他汀铵盐转变以得到罗苏伐他汀钙， g)将无定型罗苏伐他汀钙分离。上述步骤b)和d)中所用的水不混溶的溶剂选自C2-Cs烷基酯类，如乙酸酯类，优选乙酸乙酯(AcOEt)、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯，醚类，卣代 烃类和环烃类。上述方法步骤c)中可以使用酸如盐酸或磷酸用于酸化罗苏伐他汀碱盐 的水溶液。术语"罗苏伐他汀酸"("罗苏伐他汀游离酸")指(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异 丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5基H3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯 酸。根据上述工序，对于在步骤a)中使用氢氧化钠裂解原料罗苏伐他汀酯， 可以用合适的胺来进行各种可分离的中间体罗苏伐他汀盐的纯化和分离， 之后可以将钠阳离子杂质含量降低至在所需的罗苏伐他汀钙盐中低于 0.1%重量的钠，如通过用水不混溶的溶剂洗涤步骤b)的反应混合物。一些新的罗苏伐他汀铵盐以罗苏伐他汀的良好限定形式、优选以罗苏 伐他汀的叔辛基铵盐制得，其可以以呈高纯的结晶形式分离，并且作为HPLC和其它分析法的分析标准品也是有价值的。本专利技术第一实施方案借助于有机含氮碱来裂解罗苏伐他汀CrC5酯或 内酯的上述方法可以成功地应用于制备在本领域已知的其它他汀类、优选 阿托伐他汀。本专利技术的最后一实施方案提供了 一种包含根据上述方法制备的罗苏伐 他汀钩的药物制剂以及一种治疗高脂血、高胆固醇血本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括： ａ）在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基酯或罗苏伐他汀内酯， ｂ）用钙源将由此得到的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐转变为罗苏伐他汀钙， ｃ）分离纯的无定型罗苏伐他汀钙。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z卡萨尔，M兹利采，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]
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