作为TRKA激酶抑制剂的N‑吡咯烷基、N`‑吡唑基‑脲、硫脲、胍和氰基胍化合物制造技术

式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、或溶剂化物或前药，其中R

As the TRKA kinase inhibitor N pyrrolidine, N` pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and Cyanoguanidines

Compounds of (I) or their stereoisomers, covariant structures, or pharmaceutically acceptable salts, or solvation or prodrugs, of which R

【技术实现步骤摘要】
作为TRKA激酶抑制剂的N-吡咯烷基、N′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2013年11月12日、申请号为201380058511.2(PCT申请号为：PCT/US2013/069729)、专利技术名称为“作为TRKA激酶抑制剂的N-吡咯烷基、N'-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物”)的分案申请。专利技术背景本专利技术涉及新型化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，它涉及吡咯烷脲、硫脲、胍和氰基胍化合物，所述化合物显示出TrkA激酶抑制并且可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。用于疼痛病患的当前治疗方案利用若干类化合物。阿片类药物(诸如吗啡)具有若干缺点，包括催吐、便秘(constipatory)和负呼吸效应以及成瘾的可能性。非甾体抗炎镇痛药(NSAID，诸如COX-1或COX-2型)也有缺点，包括治疗剧痛中的效力不足。此外，COX-1抑制剂可引起粘膜溃疡。因此，存在对缓解疼痛，尤其是慢性疼痛的新的且更有效治疗的持续需求。Trk为由一组被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子活化的高亲和力受体酪氨酸激酶。所述Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养因子当中为(i)神经生长因子(NGF)，其活化TrkA，(ii)脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，它们活化TrkB以及(iii)NT3，其活化TrkC。Trk在神经元组织中广泛表达并牵涉于神经细胞的维护、信号传导和存活(Patapoutian,A等，CurrentOpinioninNeurobiology,2001,11,272-280)。已证实Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的许多临床前动物模型中是有效的。例如，已示出拮抗的NGF和TrkA抗体诸如RN-624在炎性和神经性疼痛动物模型(Woolf,C.J等(1994)Neuroscience62,327–331；Zahn,P.K等(2004)J.Pain5,157–163；McMahon,S.B等,(1995)Nat.Med.1,774–780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)NeuroReport8,807–810；Shelton,D.L等(2005)Pain116,8–16；Delafoy,L等(2003)Pain105,489–497；Lamb,K等(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355–361；Jaggar,S.I等(1999)Br.J.Anaesth.83,442–448)以及神经性疼痛动物模型(Ramer,M.S和Bisby,M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11,837–846；Ro,L.S等(1999)；Herzberg,U等,Pain79,265–274(1997)Neuroreport8,1613–1618；Theodosiou,M等(1999)Pain81,245–255；Li,L等(2003)Mol.Cell.Neurosci.23,232–250；Gwak,Y.S等(2003)Neurosci.Lett.336,117–120)中是有效的。还已示出由肿瘤细胞和侵入肿瘤的巨噬细胞分泌的NGF直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的各种肿瘤模型，证实用单克隆抗体中和NGF以类似于或优于最高耐受剂量的吗啡的程度抑制癌症相关的疼痛。因为TrkA激酶可以用作NGF驱动的生物响应的调控者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可以提供慢性疼痛状态的有效治疗。最近的文献也示出Trk激酶的过表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，包括神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B等,Clin.CancerRes.2003,9,2248-2259)、结直肠癌(Bardelli,A.,Science2003,300,949)、黑素瘤(Truzzi,F等,Dermato-Endocrinology2008,3(1),第32-36页)、头颈癌(Yilmaz,T等,CancerBiologyandTherapy2010,10(6),第644-653页)、胃癌(Du,J等,WorldJournalofGastroenterology2003,9(7),第1431-1434页)、肺癌(RicciA等,AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology25(4),第439-446页)、乳腺癌(Jin,W等,Carcinogenesis2010,31(11),第1939-1947页)、胶质母细胞瘤(Wadhwa,S等,JournalofBiosciences2003,28(2),第181-188页)、髓母细胞瘤(Gruber-Olipitz,M等,JournalofProteomeResearch2008,7(5),第1932-1944页)、分泌性乳腺癌(Euthus,D.M等,CancerCell2002,2(5),第347-348页)、涎腺癌(Li,Y.-G等,ChineseJournalofCancerPreventionandTreatment2009,16(6),第428-430页)、乳突状甲状腺癌(Greco,A等,MolecularandCellularEndocrinology2010,321(1),第44-49页)和成人髓性白血病(Eguchi,M等,Blood1999,93(4),第1355-1363页)。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和停止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara,A.(2001)CancerLetters169:107-114；Meyer,J等(2007)Leukemia,1–10；Pierottia,M.A和GrecoA.,(2006)CancerLetters232:90–98；EricAdriaenssens,E等CancerRes(2008)68:(2)346-351)。此外，已示出神经营养因子/Trk途径的抑制在用NGF抗体或TrkA的非选择性小分子抑制剂治疗炎性疾病的临床前模型中是有效的。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已牵涉于炎性肺病的临床前模型，包括哮喘(Freund-Michel,V；Frossard,N.,Pharmacology&Therapeutics(2008)117(1),52-76)，间质性膀胱炎(HuVivianY；等TheJournalofUrology(2005),173(3),1016-21)，膀胱疼痛综合征(Liu,H.-T等,(2010)BJUInternational,106(11),第1681-1685页)，炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)(DiMola,F.F等,Gut(2000)46(5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：

【技术特征摘要】
2012.11.13 US 61/725,9131.一种式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；Ra、Rb、Rc和Rd为H；X为O；R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；R2为H；环B为Ar1；Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的苯基；环C为R3为Ar2；Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基；R4选自以下结构：Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；Rx为(1-6C)烷基、卤素、CN、(3-6C)环烷基或(1-6C)烷氧基；n为1；m为1；和R5为(1-6C)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3-O-CH2CH2-。3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Ar1为任选地被一个或多个卤素取代的苯基，所述卤素独立地选自氟和氯。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4选自以下结构：5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3为苯基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中式I的环B和所述-NH-C(＝X)-NH-部分呈结构C中示出的反式绝对构型：7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为21.根据权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S艾伦，BJ布兰德休伯，T克尔彻，GR科拉科斯基，SL温斯基，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US