一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法技术

本发明专利技术提供一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，以(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤为起始物料，通过酯化、酰氯化、酰胺化、手性拆分，最终获得替诺福韦艾拉酚胺。本发明专利技术工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定。

A process for the synthesis of phenolic amine tenofovir Ella

The present invention provides a process for the synthesis of tenofovir Ella phenol amine (R), with 9 (2 methoxy propyl phosphate) adenine as the starting material, through esterification, acylation, amidation, chiral separation, finally obtain tenofovir Ella phenol amine. The process has the advantages of low cost, mild reaction condition, simple and controllable operation method, avoiding the use of a large number of poisonous reagents, good environmental protection, good safety and stable product quality.

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法
本专利技术涉及一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，属于医药及其中间体

技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），在临床试验中，该药已被证明在低于吉利德已上市药物Viread（富马酸替诺福韦二吡呋酯片，Viread，TDF）十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。现有技术合成路线：以（R）-环氧丙烷(4)为原料，经过高活性锌试剂催化与二氧化碳偶联得到(R)-碳酸丙二酯（5），再与腺嘌呤缩合得到关键中间体：(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，该中间体与9-[(R)-2-[[双-(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤进一步反应制得替诺福韦艾拉酚胺。现有技术中合成替诺福韦艾拉酚胺反应条件苛刻，工艺化难度大、收率较低，后处理繁琐。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控的替诺福韦艾拉酚胺合成工艺。技术方案：一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，包括如下步骤：A.TAF-1的合成1）向反应釜中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；3）用浓盐酸将PH调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2-3倍量水漂洗；4）在40～70℃干燥20h，得白色固体TAF-1；B.TAF-2的合成1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量TAF-1、氯化亚砜1.5-2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；C.TAF-3的合成1）向反应釜中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；D.TAF-4的合成1）向反应釜中加入含有1.0当量TAF-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至-5～5℃，滴加含有3.0当量TAF-3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%KHCO3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物TAF-4；E.TAF-5的合成1)向含有TAF-4反应釜中加入混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌1～16h；2)过滤，滤饼用混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45℃～50℃干燥20h，得TAF-5的干品；F.替诺福韦艾拉酚胺的合成1)向反应釜中加入1倍量TAF-5，富马酸0.5～0.7当量，乙腈5-15倍量，升温至60～65℃，搅拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，搅拌30min；2)过滤活性炭，降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈2倍量漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得到替诺福韦艾拉酚胺干品。作为优选，步骤A的1）中，反应温度优选为70～80℃；步骤A的2）中，浓缩温度优选为35～40℃；步骤A的4）中，干燥温度优选为50～60℃。作为优选，步骤B中，反应温度优选为70～80℃；浓缩温度优选为40～50℃。作为优选，所述的碱为无机碱或有机碱中的一种。作为优选，所述的无机碱为碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种。作为优选，所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。作为优选，步骤D中，反应温度优选为0～5℃。作为优选，步骤E中，所述混合溶剂优选为5倍量。有益的效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1）步骤A中，反应后处理简单，无固废，易操作，制备出产品纯度高，98%以上；2）步骤B中，采用乙腈/甲苯混合溶剂，构型比例提高，适合放大，反应时间短；3）步骤D中，将反应温度控制为0～5℃，生产易放大，节省能耗；4）步骤E中，结晶混合溶剂优选5倍量，获得TAF-5纯度高（非对应异构体：98.6：1.4）；5）步骤F中，替诺福韦艾拉酚胺的收率在85%以上。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。通过下面实例对本专利技术作进一步详细说明，但并不限制本专利技术的范围。实施例1：一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，包括如下步骤：A.TAF-1的合成1）向反应釜中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；3）用浓盐酸将PH调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2-3倍量水漂洗；4）在40～70℃干燥20h，得白色固体TAF-1；B.TAF-2的合成1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量TAF-1、氯化亚砜1.5-2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；C.TAF-3的合成1）向反应釜中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；D.TAF-4的合成1）向反应釜中加入含有1.0当量TAF-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至-5～5℃，滴加含有3.0当量TAF-3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%KHCO3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物TAF-4；E.TAF-5的合成1)向含有TAF-4反应釜中加入混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌1～16h；2)过滤，滤饼用混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45℃～50℃干燥20h，得TAF-5的干品；F.替诺福韦艾拉酚胺的合成1)向反应釜中加入1倍量TAF-5，富马酸0.5～0.7当量，乙腈5-15倍量，升温至60～65℃，搅拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，搅拌30min；2)过滤活性炭，降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，其特征在于：包括如下步骤：A.TAF‑1的合成1）向反应釜中加入(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4‑二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；3）用浓盐酸将PH调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2‑3倍量水漂洗；4）在40～70℃干燥20h，得白色固体TAF‑1；B.TAF‑2的合成1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量TAF‑1、氯化亚砜1.5‑2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；C.TAF‑3的合成1） 向反应釜中加入L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；D.TAF‑4的合成1）向反应釜中加入含有1.0当量TAF‑2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至‑5～5℃，滴加含有3.0当量TAF‑3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%KHCO3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物TAF‑4；E.TAF‑5的合成1)向含有TAF‑4反应釜中加入混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌1～16h；2)过滤，滤饼用混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45℃～50℃干燥20h，得TAF‑5的干品；F.替诺福韦艾拉酚胺的合成1)向反应釜中加入1倍量TAF‑5，富马酸0.5～0.7当量，乙腈5‑15倍量，升温至60～65℃，搅拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，搅拌30min；2)过滤活性炭，降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈2倍量漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得到替诺福韦艾拉酚胺干品。...

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，其特征在于：包括如下步骤：A.TAF-1的合成1）向反应釜中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；3）用浓盐酸将PH调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2-3倍量水漂洗；4）在40～70℃干燥20h，得白色固体TAF-1；B.TAF-2的合成1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量TAF-1、氯化亚砜1.5-2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；C.TAF-3的合成1）向反应釜中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；D.TAF-4的合成1）向反应釜中加入含有1.0当量TAF-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至-5～5℃，滴加含有3.0当量TAF-3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%KHCO3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物TAF-4；E.TAF-5的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李二军，祝俊，吴锋，华俊国，许昇，
申请(专利权)人：江苏诚信药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32