本发明专利技术涉及泰诺福韦的合成工艺，涉及药物化学领域。以天然的(R)-乳酸酯为起始原料经过还原得到手性的R-1,2-丙二醇，然后在碱的作用下与碳酸二乙酯反应得到关键的反应中间体R-碳酸丙烯酯。用腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯制得R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤；所得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤；所得R-9[2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤水解得到泰诺福韦。本工艺反应步骤短，所需反应时间短，质量收率高，产品质量好，适合于产业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，一种关于制备抗艾滋病和抗乙肝病药物泰诺富韦的合成工艺。
技术介绍
泰诺富韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，泰诺富韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐)，化学名为(R)-甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐，其结构如附图说明图1所示，是一种抗乙型肝炎的一线治疗药物，人体吸收后迅速转变成泰诺富韦(PMPA)，产生抗病毒作用。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV 和HBV具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。权利要求1.泰诺福韦的合成工艺，其特征在于按照下述步骤进行(1)在反应瓶中加入00-乳酸酯、还原剂和溶剂，还原剂与乳酸酯的摩尔比为 1:1-2:1，室温搅拌2小时后慢慢滴加甲醇，冷却到室温用盐酸调节PH值至中性滤出不溶物，蒸除溶剂后即得到R-1，2-丙二醇，不用提纯直接用于下步反应；(2)在反应瓶中加入碱和R-1，2-丙二醇，碱与R-1，2-丙二醇的摩尔比为1 100-1 10， 加热至回流30分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯；滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至120 °C，反应2小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，用二氯甲烷稀释；滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物R-碳酸丙烯酯；(3)在反应瓶中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，DMF和NaOH，室温搅拌10分钟，体系均勻后，开始升温至120-130 °C，保温反应，每隔1小时TLC检测；当反应完全，可以停止反应； 慢慢降至90 °(以下，开始加入甲苯，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5 °C，保温搅拌2小时；抽滤，用冰甲苯泡洗滤饼，干燥后得R-9- (2-羟基丙基)腺嘌呤；将得到的R-9- (2-羟基丙基)腺嘌呤产物加入乙醇和甲苯，升温至溶清，加入活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0 °C，保温1小时后抽滤，干燥后得到产物R-9- (2-羟基丙基)腺嘌呤；(4)在反应瓶中加入R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，叔丁醇镁和溶剂DMF，然后升温至 60-80 °C，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；控制滴加速率，约1小时滴完；滴加完2 小时后检测，腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加无水乙酸；滴加完毕后， 室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100 0C以下；蒸除完毕后，加入二氯甲烷，自然冷却至25-30 °C，搅拌30分钟；加入水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到产物R-9- 腺嘌呤；(5)在反应瓶中加入R-9-腺嘌呤和氢溴酸水溶液，升温至90-95 °C，反应6小时以后HPLC检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在以下，降温至室温，加入二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的PH 值至3. 2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 °C，抽滤，得到的白色固体用水精制，得到泰诺福韦。2.根据权利要求1所述的泰诺福韦的合成工艺，其特征在于其中所述的步骤(1)中的还原剂为硼氢化钠，四氢铝锂；溶剂为甲苯，环己烷或四氢呋喃。全文摘要本专利技术涉及泰诺福韦的合成工艺，涉及药物化学领域。以天然的(R)-乳酸酯为起始原料经过还原得到手性的R-1,2-丙二醇，然后在碱的作用下与碳酸二乙酯反应得到关键的反应中间体R-碳酸丙烯酯。用腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9嘌呤；所得R-9嘌呤水解得到泰诺福韦。本工艺反应步骤短，所需反应时间短，质量收率高，产品质量好，适合于产业化生产。文档编号C07F9/6561GK102295660SQ201110185410公开日2011年12月28日 申请日期2011年7月4日 优先权日2011年7月4日专利技术者刘莉, 李剑, 陆国元 申请人:常州大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．泰诺福韦的合成工艺，其特征在于按照下述步骤进行：（１）在反应瓶中加入（Ｒ）－乳酸酯、还原剂和溶剂，还原剂与乳酸酯的摩尔比为１：１－２：１，室温搅拌２小时后慢慢滴加甲醇，冷却到室温用盐酸调节ｐＨ值至中性滤出不溶物，蒸除溶剂后即得到Ｒ－１，２－丙二醇，不用提纯直接用于下步反应；（２）在反应瓶中加入碱和Ｒ－１，２－丙二醇，碱与Ｒ－１，２－丙二醇的摩尔比为１：１００－１：１０，加热至回流３０分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯；滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至１２０ ｏＣ，反应２小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，用二氯甲烷稀释；滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物Ｒ－碳酸丙烯酯；（３）在反应瓶中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和ＮａＯＨ，室温搅拌１０分钟，体系均匀后，开始升温至１２０－１３０ ｏＣ，保温反应，每隔１小时ＴＬＣ检测；当反应完全，可以停止反应；慢慢降至９０ ｏＣ以下，开始加入甲苯，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至０－５ ｏＣ，保温搅拌２小时；抽滤，用冰甲苯泡洗滤饼，干燥后得Ｒ－９－ （２－羟基丙基）腺嘌呤；将得到的Ｒ－９－ （２－羟基丙基）腺嘌呤产物加入乙醇和甲苯，升温至溶清，加入活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至０ ｏＣ，保温１小时后抽滤，干燥后得到产物Ｒ－９－ （２－羟基丙基）腺嘌呤；（４）在反应瓶中加入Ｒ－９－ （２－羟基丙基）腺嘌呤，叔丁醇镁和溶剂ＤＭＦ，然后升温至６０－８０ ｏＣ，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；控制滴加速率，约１小时滴完；滴加完２小时后检测，腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加无水乙酸；滴加完毕后，室温搅拌３０分钟；用减压蒸出ＤＭＦ，最高内温控制在１００ ｏＣ以下；蒸除完毕后，加入二氯甲烷，自然冷却至２５－３０ ｏＣ，搅拌３０分钟；加入水，有大量白色固体析出，保温搅拌１小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到产物Ｒ－９－ ［２－（二乙基磷酰甲氧基）丙基］ 腺嘌呤；（５）在反应瓶中加入Ｒ－９－ ［２－（二乙基磷酰甲氧基）丙基］腺嘌呤和氢溴酸水溶液，升温至９０－９５ ｏＣ，反应６小时以后ＨＰＬＣ检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在１％以下，降温至室温，加入二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的ｐＨ值至３． ２左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至０－５ ｏＣ，抽滤，得到的白色固体用水精制，得到泰诺福韦。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，陆国元，刘莉，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：32
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