本发明专利技术公开了一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，包括如下步骤：(1)制备泰诺福韦；(2)制备泰诺福韦酯，将泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在催化剂作用下，在有机溶剂中进行缩合反应，产物提纯，获得泰诺福韦酯，所述催化剂为三乙胺与四丁基溴化铵以摩尔比为22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺与有机溶剂的比例为22～30摩尔:150L～200L；(3)制备富马酸泰诺福韦酯，将步骤(2)获得的泰诺福韦酯与富马酸成盐，抽虑、干燥，获得富马酸泰诺福韦酯。本制备方法在制备泰诺福韦酯的过程中采用了双催化剂，有效增加了泰诺福韦酯的产量和效率，大大缩减了整个反应的反应进程。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，包括如下步骤：(1)制备泰诺福韦；(2)制备泰诺福韦酯，将泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在催化剂作用下，在有机溶剂中进行缩合反应，产物提纯，获得泰诺福韦酯，所述催化剂为三乙胺与四丁基溴化铵以摩尔比为22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺与有机溶剂的比例为22～30摩尔:150L～200L；(3)制备富马酸泰诺福韦酯，将步骤(2)获得的泰诺福韦酯与富马酸成盐，抽虑、干燥，获得富马酸泰诺福韦酯。本制备方法在制备泰诺福韦酯的过程中采用了双催化剂，有效增加了泰诺福韦酯的产量和效率，大大缩减了整个反应的反应进程。【专利说明】
本专利技术涉及，属于医药化合物制备方法 的
。
技术介绍
富马酸泰诺福韦酯（I) (Tenofovir disoproxil fumarate，TDF),化学名： 9-甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸 盐，是由美国Glead Sciences公司研发，2001年10月首次在美国上市。它具有抗HIV和抗 HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物，是泰诺福韦（II)(化学名：(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙 基）腺嘌呤）的前药，进入人体后很快水解释放泰诺福韦，产生抗病毒作用。 富马酸泰诺福韦酯和泰诺福韦的化学结构如下所示： 【权利要求】1. ，其特征在于，包括如下步骤： (1) 制备泰诺福韦； (2) 制备泰诺福韦酯，将泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在催化剂作用下，在有机溶剂中 进行缩合反应，产物提纯，获得泰诺福韦酯，所述催化剂为三乙胺与四丁基溴化铵以摩尔比 为22?30:1. 5?3. 0混合的混合物，三乙胺与有机溶剂的比例为22?30摩尔：150L? 200L ； (3) 制备富马酸泰诺福韦酯，将步骤（2)获得的泰诺福韦酯与富马酸成盐，抽虑、干燥， 获得富马酸泰诺福韦醋。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2)中，三乙胺与四丁基溴 化铵的摩尔比为24. 73:2. 48。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤⑵中，有机溶剂为二氯甲 烷，所述三乙胺与二氯甲烷的比例为24. 73摩尔：180L。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中，泰诺福韦的制备过 程为： la. 制备R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤，在反应容器内加入腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯、二 甲基甲酰胺和氢氧化钠，腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯与氢氧化钠的摩尔比为140?155:188? 196:8?13,氢氧化钠与二甲基甲酰胺的比例为8?13摩尔：80L?100L，搅拌均匀，反应 完全后，提纯、干燥，得到R-9_(2-羟基丙基）腺嘌呤； lb. 制备R-9-腺嘌呤； lc. 制备泰诺福韦。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤lb中，R-9-腺嘌呤的制备过程为，在反应容器内加入R-9_(2-羟基丙基）腺嘌呤、叔丁 醇镁和异丙醇，叔丁醇镁、异丙醇与腺嘌呤的比例为160?170摩尔：200L?250L: 140? 155摩尔，升温至50°C?90°C，向该反应容器内滴加比例为125?133摩尔：100L?150L 的对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的N-甲基吡咯烷酮溶液，对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯 与叔丁醇镁的摩尔比为125?135:160?170 ;减压蒸出异丙醇，搅拌，析出固体，抽虑、干 燥，获得R-9_腺嘌呤。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述N-甲基吡咯烷酮的含水量小于 0· 1%。7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤lc中，泰诺福韦的制备过程为， 在反应容器内加入R-9_腺嘌呤、乙酸乙酯和无水乙酸， 乙酸乙酯、无水乙酸与二甲基甲酰胺的体积比为500?600:2?8:80?100,升温至90? 95°C，5?7小时后降至室温，加入丙酮，丙酮与无水乙酸的体积比为100?150:2?8,搅拌 至分层，取水层，调节pH值至3?3. 3,析出固体，室温搅拌0. 5?1小时，继续冷却至0? 5 C，抽虑，得到泰诺福韦。8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述富马酸与腺嘌呤的摩尔比为 75 ?80:140 ?155。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯甲基碳酸异丙酯的水分低于 0· 1%。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2)中，泰诺福韦酯的提 纯方法为，反应结束后，加水和有机溶剂萃取，分层为有机层和水层，有机层加水用酸性物 质调pH至酸性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入水层；水层加有机溶剂用碳酸钠溶液调pH至 中性或碱性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入有机层，干燥有机层，〇. 〇7MPa-〇. IMPa真空浓缩 得到尚纯度的泰诺福韦醋。【文档编号】C07F9/6561GK104230992SQ201410427427【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日 【专利技术者】张卫东 申请人:太仓运通生物化工有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备泰诺福韦；(2)制备泰诺福韦酯，将泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在催化剂作用下，在有机溶剂中进行缩合反应，产物提纯，获得泰诺福韦酯，所述催化剂为三乙胺与四丁基溴化铵以摩尔比为22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺与有机溶剂的比例为22～30摩尔:150L～200L；(3)制备富马酸泰诺福韦酯，将步骤(2)获得的泰诺福韦酯与富马酸成盐，抽虑、干燥，获得富马酸泰诺福韦酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，
申请(专利权)人：太仓运通生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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