本发明专利技术公开了式I所示的腺苷衍生物及其合成制备工艺以及在治疗高血脂症、脂肪肝及动脉粥样硬化方面的用途。具体而言：公开了一个新的化合物N6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷(化合物1)，该化合物在体内外均可以显著激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，降低高脂血症金黄地鼠血中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平，抑制肝脏脂质异位堆积，具有治疗高脂血症、脂肪肝和预防诸如外周血管疾病、动脉粥样硬化等疾病的用途。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及一种新的化合物N6-(1-(4-甲氧基苯基）乙基）-腺苷，这种化合物的 制备方法、含有该化合物的药物组合物，和该化合物用于治疗高血脂症、脂肪肝、动脉粥样 硬化方面的用途，属于医药
技术背景： 高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及复合性高脂血症。高胆固醇血症， 特别是低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL_C),的升高， 与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中和周围血管疾病 的共同病理学基础。目前临床上治疗高胆固醇血症的最主要药物是抑制胆固醇生物合成的 他汀类药物，但其在消化系统和肌肉骨骼系统的不良反应已在国内外多次被报道。为了使 血脂达到理想水平，单纯增加他汀的用药剂量并不可取，因此他汀类药物常与胆固醇肠道 吸收抑制剂（如依哲麦布）联合应用。 流行病学与临床研究资料显示，高甘油三酯血症与心血管病之间可能存在密切关 系，也是2型糖尿病的独立危险因素。通过药物（贝特类药物）干预降低甘油三酯（TG)水 平，可有助于降低心血管病风险。AMPK作为"能量感受器"，广泛存在与机体多种组织器官。AMPK通过感受体内AMP/ ATP含量比值调控机体能量代谢平衡，在脂代谢中发挥极重要的作用，二甲双胍和TZD两类 主流降糖药物均能激活AMPK。研究表明，AMPK激活后通过磷酸化效应蛋白或调控各种基因 的表达调节能量代谢，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC)、甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT) 和羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAReductase)，进而抑制细胞脂肪酸，甘油三酯和胆固 醇的生成，促进脂肪酸氧化。由于AMPK广泛介入机体主要糖脂代谢组织的代谢调控过程， 因此AMPK信号级联被视为防治糖脂代谢紊乱的重要靶点。 传统中草药中寻找新型调血脂先导化合物是一条符合我国国情的新药研究模式。 中国医学科学院药物研究所利用蛹虫草子实体为原料，提取分离出高纯度的3'-脱氧腺 苷（虫草素，纯度99%以上）经研究确立其调血脂功能，并获得国家知识产权局的专利授权 (专利号：21200310101650.7)。经过结构修饰及改造，我们发现炉-(1-(4-甲氧基苯基）乙 基）_腺苷具有体内外激活AMPK活性，并对高脂血症金黄地鼠具有明显调血脂作用。
技术实现思路
： 本专利技术要解决的一个技术问题是提供一种新型结构的调血脂化合物。 本专利技术要解决的另一个技术问题是提供这种化合物的制备方法。 本专利技术要解决的又一个技术问题是提供一种药物组合物，其中包括作为活性成分 的上述化合物及其药学上可接受的载体。 本专利技术要解决的再一个技术问题是提供化合物及制备调血脂药物的应用。 为解决上述技术问题，本专利技术经对腺苷进行结构修饰与改造，提供了如式I所示 的新结构的调血脂化合物N6-(I-(4-甲氧基苯基）乙基）-腺苷。 在本专利技术的一个具体实施方案中提供了式I化合物制备和AMP激活的蛋白激酶相 关疾病的药物中的应用。 在本专利技术的一个具体实施方案中提供了式I化合物在制备预防和/或治疗高脂血 症的药物中的应用。 所述的高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及复合性高脂血症。 所述的高血脂是指患者血液中总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇高 于正常水平。 在本专利技术的一个具体实施方案中所述的高血脂是遗传性脂质代谢缺陷病人的患 有的1?脂血症。 在本专利技术的一个具体实施方案中提供了式I化合物在制备预防和/或治疗脂肪肝 的药物中的应用。 在本专利技术的一个具体实施方案中提供了式I化合物在制备预防和/或治疗动脉粥 样硬化的药物中的应用。 专利技术人发现N6-(l-(4-甲氧基苯基）乙基）-腺苷在体内外均可以显著激活AMP激 活的蛋白激酶（AMPK)，因此式I化合物能制备和AMP激活的蛋白激酶相关疾病的药物。 式I化合物能降低高脂血症金黄地鼠血中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆 固醇水平，抑制肝脏脂质异位堆积，因此具有治疗高脂血症、脂肪肝的用途。因为高血脂与 动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，所以式I化合物也能具有预防动脉粥样硬化等疾病 的用途。 专利技术详述 本专利技术第一方面提供如式I所示的新结构的调血脂化合物N6-(l-(4-甲氧基苯 基）乙基）_腺苷。 本专利技术第二方面提供了式I所示的N6-(l-(4-甲氧基苯基）乙基）_腺苷的制备 方法；以6 -氯嘌呤核苷为原料，在三乙胺作用下，与1-(4-甲氧基分级）乙胺反应，再经纯 化及重结晶得灰白色固体。 反应溶剂选自C1-9的醇，包括乙醇、甲醇、正丁醇、异丙醇； 反应温度可以是室温至回流温度； 重结晶溶剂可以选自酯、醇或混合溶剂。优选的溶剂选自乙酸乙酯。 纯化时选用硅胶柱，洗脱剂选自二氯甲烷和甲醇的混合液。 本专利技术第三方面还公开了含有治疗有效量的化合物N6-(l_(4-甲氧基苯基）乙 基）_腺苷的药物组合物，以及药学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方 法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅 剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常 为0? 1-95重量％。 本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包 括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括〇/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、 粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。 本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。 为了将本专利技术化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄 膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。 为了将给药单元制成胶囊剂，可以当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式I所示N6‑(1‑(4‑甲氧基苯基)乙基)‑腺苷。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海波，吴松，杨柳，王冬梅，范宝妍，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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