新的口服药用剂型制造技术

含有酸敏感的质子泵抑制剂和至少一种抗菌化合物以及任选的药学上适用赋形剂的口服药用剂型，其特征在于该剂型为含有至少二个药学上有效化合物的固定单元剂型。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的口服药用制剂，尤其是用于治疗与螺旋菌感染有关疾病的新的口服药用制剂。本专利技术制剂为含有一酸敏感的质子泵抑制剂以及一个或多个抗菌化合物的新的固定单元剂型，尤其是片剂。此外，本专利技术还涉及制备所述制剂的方法以及该制剂在医药上的应用，尤其是在治疗幽门螺旋菌方面的应用。
技术介绍
1983年由Warren(Warren JR Lancet 1983；1，1273)提出的胃肠道疾病与幽门螺旋菌感染之间的关系今天已被充分地确定。人们已提出了许多不同的治疗幽门螺旋菌感染的方法。这些治疗方法中大多数包括抗菌化合物的不同组合。这些治疗方法中一些也包括应用铋类化合物，例如参见WO89/03219(Borody)。其他合并治疗包括质子泵抑制剂和一个或多个抗菌化合物的并用，例如合并应用奥美拉唑和阿莫西林，它们已由英国和瑞典的管理当局批准用于治疗幽门螺旋菌感染。不同的三个药物(例如奥美拉唑、甲红霉素和阿莫西林或其他抗菌物质)的组合治疗近来已在1994年10月召开的第十届世界胃肠疾病学大会上报告。有关这方面一些已公开的专利申请有例如WO93/00327(Astra Aktiebolag)公开了对胃酸分泌具有抑制作用从而可提高胃内pH的物质与酸可降解的抗菌化合物的并用。该建议的并用方法尤其适用治疗幽门螺旋菌感染。WO92/03135(Smithkline&French Laboratories)公开了苯并咪唑与抗螺旋菌药物例如泮脱拉唑以及与阿莫西林和/或甲硝唑的应用。在上面提出的合并治疗中，各个单一的有效物质分别以不同的剂型服用，每一个剂型只包含一个单一的有效物质。人们熟知，在医药治疗中，尤其在幽门螺旋菌感染的治疗中，患者配合性是取得良好结果的主要因素。为了获得最佳的结果，给患者服用二种、三种或甚至更多种不同的片剂是不方便的或不能令人满意的。现在本专利技术提供新的口服剂型，它包括将二个或更多不同的有效物质组合成一个固定的单元剂型(优选片剂)。人们熟知，在酸反应和中性介质中质子泵抑制剂对降解/转化是敏感的。就稳定性特点而论，很明显，为质子泵抑制剂的一种有效物质必须用肠溶包衣层保护，以防止与酸性胃液接触。奥美拉唑以及其他的质子泵抑制剂的各种肠溶包衣层制剂在先有技术中已有叙述，参见US-A，4,786,505(AB Hassle)。生产含有相当高剂量有效物质的固定单元剂型有各种问题。在同一制剂中有不同有效物质更是存在各种问题。当将含有酸敏感的质子泵抑制剂作为有效物质的肠溶包衣层的颗粒压制成片剂时，多单元片剂剂型的制剂有特定的问题。如果肠溶包衣层的颗粒不能经得起压制成片剂，那么敏感的有效物质在服用中将会被渗透的酸性胃液所破坏，即在压制成片剂之后颗粒的肠溶包衣层没有足够的抗酸性。专利技术概述本专利技术提供口服的固定单元剂型，即多单元片剂剂型、肠溶包衣层片剂、多层片剂或装有一个以上药学上有效化合物的胶囊剂。所述有效化合物最好是酸敏感的质子泵抑制剂和一个或多个抗菌物质。所述新剂型将简化用药方法并改进患者配合性。 附图说明图1表示多单元片剂剂型的横断面，它含有在肠溶包衣层颗粒中的酸敏感的质子泵抑制剂(1)以及抗菌物质的颗粒(2)。该片剂由外包衣层(7)包裹。图2表示具有二个独立层片剂的横断面，一层含有酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣层颗粒(1)，以及与赋形剂(3)的混合物，另一层含有抗菌化合物(2)。该片剂由外包衣层(7)包裹。图3表示肠溶包衣层片剂的横断面，它含有酸敏感的质子泵抑制剂以及与一种或多种抗菌物质(4)的混合物。该片剂由肠溶包衣层(7)包裹。图4表示由二个独立层组成的肠溶包衣层片剂，一层含有酸敏感的质子泵抑制剂(5)，另一层含有抗菌化合物(6)。专利技术详述本专利技术的一个目的是提供口服多单元片剂剂型，它包括以各个肠溶包衣层单元形式的酸敏感的质子泵抑制剂以及粉末或颗粒形式的一个或多个抗菌化合物压制成的片剂。包裹各个单元酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣层具有这样的特性，以致于该单元压制成的片剂明显地不影响各个肠溶包衣层单元的抗酸性。此外，在长期贮存中所述多单元片剂剂型提供有效物质良好的稳定性。另外，制备的片剂具有独立的各层，一层为含有质子泵抑制剂的压制的肠溶包衣层单元，另一层含有抗菌化合物。新的固定的剂型最好为多单元片剂剂型，它包括一种有效物质为酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣层单元以及另一有效物质(即抗菌化合物颗粒)，如图1和2。另外，可以将不同的有效化合物紧密地相互混合，并且压制成常用的肠溶包衣片剂，如图3和4。此外，可以将不同有效成分以干法混合，并装填到胶囊中。在胶囊剂中，酸敏感的质子泵抑制剂为肠溶包衣层单元(1)。本专利技术的另一目的是提供含有酸敏感的质子泵抑制剂以及与一种或多种抗菌物质的混合物压制成的片剂，该片剂为肠溶包衣层的。在该片剂进行肠溶包衣层之前，施加任选的隔离层。另外，制得的片心具有隔离的各层，各层含有不同的有效物质。一层含有酸敏感的质子泵抑制剂，另一层含有一种或多种抗菌物质。然后将制得的片剂进行肠溶包衣。本专利技术的又一目的是提供可分的剂型，例如可分的片剂。本专利技术的再一目的是提供多单元片剂剂型，该剂型是可分的并且容易处理。可以将该多单元片剂剂型分散在水中，并可以给予具有吞咽困难的病人和儿童患者。所述合适用量的分散单元/颗粒混悬液剂可用于口服，也可以通过鼻-胃管喂饲。此外，本专利技术提供一种胶囊制剂，它含有肠溶包衣层颗粒形式的酸敏感的质子泵抑制剂以及为颗粒或小药丸形式的一种或多种抗菌化合物的混合物。抗菌成分可以按立即释放、持续释放或延时释放制剂进行配制。另外，各药成分还可以按泡腾制剂进行配制。新的固定单元剂型含有作为有效成分的酸敏感的质子泵抑制剂和一个或多个抗菌化合物。用于本专利技术剂型的各种有效成分定义如下。有效物质例如，质子泵抑制剂为具有以下通式1的化合物， 其中Het1为 或 Het2为 或 或 X＝ 或 这里苯并咪唑部分中的N表示由R6-R9取代的一个碳原子可以任意地由没有任何取代的氮交换；R1、R2和R3可以相同或不同，它们系选自氢、烷基、任意由氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5可以相同或不同，它们系选自氢、烷基或芳烷基；R6′为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9可以相同或不同，它们系选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可以进一步取代的环结构； R10为氢或与R3一起形成亚烷基链，R11和R12可以相同或不同，它们系选自氢、卤素或烷基，并且烷基、烷氧基和其部分可以为支链或直链的C1-C9链，或包括环烷基，例如环烷基烷基。按照通式I，质子泵抑制剂的实例为 奥美拉唑 兰索拉唑 泮脱拉唑 三半托帕唑 Leminoprazole 用于本专利技术剂型中的质子泵抑制剂可以应用中性形式的，或应用碱式盐形式的，例如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐，优选，Mg2+盐。此外，如果合适，上面所列化合物可以应用外消旋形式的，或为基本上纯的对映体形式的，或为单一对映体的碱式盐形式。合适的质子泵抑制剂在例如下述专利中已公开EP-A1-0005129，EP-A1-17本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：H·迪普伊，A·罗辛斯基，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：