用于治疗癌症的可注射组合物制造技术

在此公开了一种用于治疗癌症的可注射组合物，其包括水溶性差的抗癌药以及作为该抗癌药的增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚和ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于治疗癌症、包括水溶性差的抗癌药的可注射组合物。更具体地说，本专利技术涉及一种用于治疗癌症、包括水溶性差的抗癌药、让该抗癌药显示出改善的溶解性以及大大降低的毒性，同时将有效成分的分解和效价损失减小到最少并防止在为配制而稀释时形成沉淀的可注射组合物。该可注射组合物作为静脉给药的注射剂非常有用。
技术介绍
紫杉醇，作为一种代表性的抗癌药，是一种从西方紫杉树的树皮中提取的高度不溶于水的生物碱。紫杉醇是一种促进从微管蛋白二聚体形成微管并使微管稳定而不解聚的抗微管剂。此外，紫杉醇对于卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等具有优异的抗癌效果。紫杉醇在水中的溶解度非常低(约30μg/ml)并且在物理上不稳定。因此，许多关于紫杉醇的这些问题的研究现在正在积极地进行。尤其是，由于其溶解性差，紫杉醇对于配成注射剂有困难。此外，从抗癌药的稳定性差和所用的增溶剂毒性高的方面来说，常规的紫杉醇注射剂具有很多问题。为了解决这些问题，正在积极进行大量研究。
技术实现思路
技术问题出版物PCT/AU93/00599公开了一种通过向紫杉醇中添加有机酸以改善抗癌药的稳定性来制备pH为8.1或8.1以下的紫杉醇注射剂的方法。根据该方法，用作增溶剂的聚氧乙烯蓖麻油衍生物(CremophorEL TM，以下简写为“Cremophor EL”)引起严重的过敏症，并从聚氯乙烯树脂系列(set)分离出增塑剂。因为这些副作用，该可注射的紫杉醇组合物不优选作为注射剂。为了克服上述问题而不使用Cremophor EL，通过使用磷脂酰胆碱作为增溶剂来制备脂质体制剂。然而，仍然存在溶解度低(0.8mg/ml)的问题，并且该脂质体制剂的稳定性不令人满意。因此，对于大量生产有困难。近年来，许多通过将紫杉醇化学地结合到由亲水片段和疏水片断组成的生物可降解的嵌段共聚物上以改善紫杉醇溶解性的研究一直在进行。然而，该方法具有在该共聚物的制备过程中工艺复杂如蒸发和冻干、生产成本增大和生物相容性降低的缺点。以商品名“Taxol”可商购的制剂是已知的。Taxol是其中在无水酒精和Cremophor EL(1∶1)的5ml混合溶液中溶解了30mg紫杉醇的液体。对于给药，将该液体制剂稀释在生理盐水或5％葡萄糖溶液中至0.6～1.2mg/ml的浓度。通过静脉经过6～24小时给予175mg/m3剂量的该稀释物。然而，由于作为增溶剂的Cremophor EL本身是有毒的，所以在对人给药后它引起包括过敏、呼吸困难、面红等在内的严重的毒性。为此，例如，为了将在给予Taxol时引起的过敏降低到最小，预先给予肾上腺皮质激素(地塞米松)、抗组胺剂(苯海拉明)和H2拮抗剂(西咪替丁)。此外，还有起因于不稳定的制剂、由紫杉醇的降解引起的效价损失(titer loss)的问题。Taxol需要在低温下贮存。此外，还报道了由于随着时间的推移形成微细粒子而引起的各种副作用，以至于在给予人之前需要另外的过滤处理。技术方案因此，考虑到以上问题做出本专利技术，并且本专利技术的一个目的是提供一种用于治疗癌症的、包括水溶性差的抗癌药的可注射组合物，该组合物让该抗癌药显示出改善的溶解性以及大大降低的毒性。本专利技术的另一个目的是提供一种用于治疗癌症、将有效成分的分解和效价损失减小到最少并防止在为配制而稀释时形成沉淀、从而非常有效地用作静脉给药的注射剂的可注射组合物。为了实现本专利技术的以上目的，提供了一种用于治疗癌症的、包括水溶性差的抗癌药以及作为该抗癌药的增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)和Solutol HS15的可注射组合物。根据本专利技术的一个优选的实施方案，该抗癌药是紫杉醇。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，用于治疗癌症的可注射组合物具有4～6的pH。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，用于治疗癌症的可注射组合物进一步包括稳定剂。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，用于治疗癌症的可注射组合物进一步包括用于调节pH的酸和/或缓冲剂。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，该稳定剂是选自D-α-生育酚、亚硫酸氢钠和EDTA(钠盐)的至少一种化合物。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，D-α-生育酚的存在量基于该可注射组合物的总重量为1～10重量％。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，亚硫酸氢钠或EDTA(钠盐)的存在量基于该可注射组合物的总重量为0.005～0.05重量％。单独或组合地添加亚硫酸氢钠和EDTA(钠盐)。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，该缓冲剂是pH为4～6的醋酸盐缓冲溶液。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，该缓冲剂是pH为4～5、含有5～20％(w/v)的海藻糖的醋酸盐缓冲溶液。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，其中作为增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15的重量比基于所述可注射组合物的总重量为20～40％∶10～40％。附图说明根据以下结合附图所作的详细描述，将会更清晰地理解本专利技术的上述和其他目的、特征及其他优点，其中图1是显示在本专利技术的实施例1中制备的组合物的粒度分布的直方图；图2是显示在本专利技术的实施例2中制备的组合物的粒度分布的直方图；图3是显示在本专利技术的实施例3中制备的组合物的粒度分布的直方图；图4是显示在本专利技术的实施例4中制备的组合物的粒度分布的直方图；图5是显示在本专利技术的实施例5中制备的组合物的粒度分布的直方图；图6是显示在本专利技术的实施例6中制备的组合物的粒度分布的直方图；和图7是显示在本专利技术的实施例1～3中制备的组合物在鼠中的药物动力学的曲线图。具体实施例方式以下将更详细地解释本专利技术。在本文中使用的术语“水溶性差的抗癌药”总起来说是指具有低的水溶解度以至于它们没有任何特殊处理就难以用作注射剂的抗癌药，并且旨在包括水溶解度不高于30μg/ml的已知抗癌药和在不久的将来开发的新的抗癌药。这些抗癌药的具体例子包括紫杉醇、氟脲嘧啶、多西他赛、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤等，紫杉醇是优选的。本专利技术的可注射组合物包括用于改善抗癌药的水溶性的特殊增溶剂。在本专利技术中，使用四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15作为增溶剂。特别地，四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠醇聚乙二醇醚)是助溶剂，Solutol HS 15(聚乙烯660 12-羟基硬脂酸酯)是表面活性剂。四氢呋喃聚乙二醇醚是亲水性有机溶剂，没有毒性，并且非常适合于水溶性差的抗癌药的增溶作用。四氢呋喃聚乙二醇醚可商购得到，例如，由Sigma Corporation制造的Glycofurol 75。Solutol HS 15是由BASF Corporation以商品名Solutol HS 15制造的一种表面活性剂，其含有约30％的聚乙二醇和约70％的聚乙二醇酯。Solutol HS 15是无毒的，当与四氢呋喃聚乙二醇醚组合使用时在有效地使水溶性差的抗癌药增溶中起作用。根据下列工序配制注射剂。首先，在搅拌下将Solutol HS15溶解在升高了温度的水介质中以获得第一溶液。将水溶性差的抗癌药溶解在四氢呋喃聚乙二醇醚中以获得第二溶液。此时，优选将稳定剂添加到第一溶液和/或第二溶液中。适合的稳定剂的选择取决于增溶特性。可以添加到水相的第一溶液中的稳定剂的例子包括亚硫酸氢钠、EDTA(钠盐)等。可以添加到油相的第二溶液中的稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗癌症的可注射组合物，其包括：水溶性差的抗癌药；以及作为该抗癌药的增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚和ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ　１５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：智雄吉，朴真圭，
申请(专利权)人：智雄吉，朴真圭，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]