紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒及其制备方法，以泊洛沙姆为载体，以锌盐作为形成纳米粒的辅助载体，将紫杉醇或其同系物负载在上述载体上，其中紫杉醇或其同系物的含量为4.5～20wt％，纳米粒的粒度分布在50～250nm，经原料混合分散、高温挥发溶剂、冷冻后，在室温下加水超声分散过滤即得紫杉醇或其同系物固体分散体的纳米粒。本发明专利技术制备得到的紫杉醇及其同系物固体分散体的纳米粒与目前市售注射剂(Taxol)相比，该纳米粒的口服和注射后的抑瘤率与市售产品相当，且提高药物在临床应用的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药纳米
，尤其是涉及一种紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒及其制备方法。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel)及其同系物是从红豆杉属植物短叶红豆杉中分离得到的一种结构复杂的双萜类化合物。作为一种新型微管稳定剂，已被美国国家癌症研究中心称之为过去15-20年内化学治疗领域里的最重大的突破。紫杉醇及其同系物是目前临床应用化疗药物之一。主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤及非小细胞肺癌等。其作用机制是促进微管双聚体装配成微管，并且能够防止微管分解而使微管稳定，达到组织细胞分裂的效果。虽然紫杉醇及其同系物都具有优良的抗肿瘤活性，但是其在水中的溶解度较小。据文献报道，紫杉醇及其同系物具有高度的亲脂性，不溶于水(水中的溶解度为0.006mg/ml)，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基亚砜等有机溶剂。紫杉醇及其同系物的极低水溶性给静脉给药带来很大困难。为解决这一难题，人们在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。目前临床上使用的紫杉醇制剂(Taxol)就是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1的混合液中，给药前用生理盐水或5％葡萄糖液稀释。在用药时需要使用一系列过滤器，以防止将一些小颗粒注入体内。而且复合溶剂中的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组胺，从而发生严重的过敏反应。所以美国国立癌症研究所推荐在使用Taxol前24小时给予抗变态反应的药物，如预先使用皮质醇类(地塞米松)、苯海拉明和H2受体拮抗剂(西米替丁、雷尼替丁)等。且给药过程需要严格监护，整个过程极为不便。其他同系物如多烯紫杉醇注射液因使用大量吐温-80而带来严重的过敏反应。因此，有必要对传统紫杉醇及其同系物的剂型进行改造。科学家主要着眼于消除聚氧乙基蓖麻油和吐温-80引起的不良反应、增加紫杉醇及其同系物的溶解度、稳定性，避免过敏反应而不影响抗肿瘤活性、降低毒性等来展开研究。为降低紫杉醇及其同系物的全身毒性和溶剂的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇及其同系物的剂型进行了大量且深入的研究。其一是为了提高紫杉醇及其同系物在水中的溶解度。人们在紫杉醇及其同系物水溶性衍生物方面进行了大量的研究，例如可溶性半合成紫杉醇衍生物，在紫杉醇上连接一些水溶性基团制成紫杉醇的前药，以提高紫杉醇的水溶性(专利公开号为KR20070071027A)。这种前药形式可以在生理条件下水解而释放出紫杉醇。但这种前药一般在体内不稳定，且在一定程度上还会影响其药效，因而还没有市售产品；其二是将紫杉醇及其同系物制成靶向制剂，提高药物在肿瘤部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅提高了疗效，还可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂质体(专利公开号为CN1391891A)、微球(专利公开号为US2004092577(A1))、磁纳米粒(CN1994291A)、乳剂(专利公开号为CN1416810A)和囊泡(CN1303994C)等方式制备紫杉醇的靶向制剂。但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在药物易渗漏和靶向分布不理想等缺点；微球的粒径分布不均，不能直接把药物输送到靶组织，通常用于化学栓塞和局部注射等。最近，美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。本品是由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有机溶剂，因此用药剂量比Taxol大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是向正常细胞输注营养的蛋白质，研究显示，它在快速生长的肿瘤中积蓄。因而，紫杉醇纳米粒注射混悬液具有较好的疗效。但是由于白蛋白的成本较高，给病人带来沉重的经济负担。普朗尼克为两亲性的嵌段共聚物，为PEO-PPO-PEO三嵌段。在溶剂中PEO可以和金属离子发生配位，将疏水性药物包裹在PPO疏水区，不但提高药物稳定性，而且壳层中的亲水性PEO可以避免被人体网状内皮系统识别捕获，延长在血液中的循环时间，适当的控制粒径可以实现在肿瘤部位的被动靶向。而且普朗尼克共聚物通过内化药物后减少P糖蛋白的外排作用而减少抗肿瘤药物的多药耐药性。因此普朗尼克共聚物由于其生物可降解性、生物相容性以及两亲性等特点，在输送疏水性药物方面有着独特的优势。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便易得，质量稳定且低毒性的紫杉醇及其同系物固体分散体的纳米粒及其制备方法。该纳米粒能增加紫杉醇及其同系物稳定性，并可以延长在体内的循环时间，从而能更多被动靶向于肿瘤组织，提高治疗效果。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，该纳米粒以泊洛沙姆为载体，以锌盐作为形成纳米粒的辅助载体，将紫杉醇或其同系物负载在上述载体上，其中紫杉醇或其同系物的含量为4.5～20wt％，纳米粒的粒度分布在50～250nm。优选的，纳米粒的粒度主要集中在100～200nm。优选的，泊洛沙姆选自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中的一种或几种。锌盐为硝酸锌或氯化锌。紫杉醇的同系物为多西紫杉醇，三尖杉宁碱，巴卡亭III或10-去乙酰基巴卡亭III。优选的，泊洛沙姆与紫杉醇或其同系物的重量比为1∶0.05～0.25。泊洛沙姆与锌盐的重量比为1∶0.0136～0.0567。紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒的制备方法，采用以下步骤：(1)将紫杉醇或其同系物、泊洛沙姆和锌盐按配方混合，以无水乙醇为溶剂进行超声溶解；(2)将上述溶液置烘箱加热挥发溶剂，然后置于冰箱中进行冷冻；(3)向步骤(2)获得的胶态物体中加注射用水并进行超声分散，过滤后即得到纳米粒。优选的，烘箱温度控制在100～120℃，加热蒸发无水乙醇，更主要的是使得普朗尼克在高温下融化，随着乙醇的挥发，疏水性药物包裹在普朗尼克的疏水区内，同时金属锌离子会与普朗尼克亲水区PEO段进行配位，协助纳米颗粒的形成。优选的，冰箱冷冻温度在0℃以下，更加优选的温度是-20℃，在降温条件下，普朗尼克以包裹药物的固体分散形式析出，锌离子的存在有利于药物固体分散体形成潜在的纳米颗粒。在高温烘箱里挥发溶剂同时，在锌离子诱导作用下得到紫杉醇及其同系物分散于泊洛沙姆疏水区，经冷冻后，这一诱导作用更加显著，在室温下加水超声分散过滤即得紫杉醇或其同系物固体分散体的纳米粒。步骤(3)采用孔径为0.22μm的过滤膜对分散后的胶态物体进行过滤，不仅起到控制纳米粒的大本文档来自技高网...

【技术保护点】
紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，该纳米粒以泊洛沙姆为载体，以锌盐作为形成纳米粒的辅助载体，将紫杉醇或其同系物负载在上述载体上，其中紫杉醇或其同系物的含量为4.5～20wt％，纳米粒的粒度分布在50～250nm。

【技术特征摘要】
1.紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，该纳米粒以泊洛沙姆
为载体，以锌盐作为形成纳米粒的辅助载体，将紫杉醇或其同系物负载在上述载体
上，其中紫杉醇或其同系物的含量为4.5～20wt％，纳米粒的粒度分布在50～250nm。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，
所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，
所述的锌盐为硝酸锌或氯化锌。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，
紫杉醇的同系物为多西紫杉醇、三尖杉宁碱、巴卡亭III或10-去乙酰基巴卡亭III。
5.根据权利要求1所述的紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，
所述的泊洛沙姆与紫杉醇或其同系物的重量比为1∶0.05～0.25。
6.根据权利要求1所述的紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒，其特征在于，
所...

【专利技术属性】
技术研发人员：车顺爱，邢磊，崔福德，朴洪宇，宝玉荣，
申请(专利权)人：上海交通大学，深圳万乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31