吉西他滨前药及其用途制造技术

本发明专利技术提供式I所示的化合物和其药学上可接受的盐。对于式I所示的化合物，R1和R2独立地选自下组：H、-C(＝O)-(CH2)2-芳基和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-芳基。下标n为2-6。R3选自下组：H和-C(＝O)-O-R4；R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基。提供的化合物，其中R1和R2中至少一个不是H。本发明专利技术还提供药物组合物、抑制癌细胞生长的方法和治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吉西他滨前药及其用途相关申请交叉引用本申请要求2012年11月13日提交的申请号为61/725,643的美国临时专利申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。联邦政府资助研发作出的专利技术的权利声明不适用关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件不适用专利技术背景吉西他滨是一种核苷类似物，已被有效地用于癌症，包括非小细胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，卵巢癌和乳腺癌的治疗。尽管吉西他滨在若干临床情况下表现出疗效，但该药物也有副作用，如流感样症状，腹泻，虚弱，口疮，和呼吸急促。为了最大限度地提高吉西他滨为基础的化疗方案的益处和改善安全性及耐受性，需要新形式的吉西他滨。本专利技术提供出乎预料有效的吉西他滨衍生物，满足了这个和其它需要。专利技术概要在一方面，本专利技术提供式I所示的化合物：及其药学上可接受的盐。对于式I所示的化合物，R1和R2独立地选自：H、-C(＝O)-(CH2)2-芳基和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-芳基，且R1和R2中至少一个不是H。下标n为2-6。R3选自H和-C(＝O)-O-R4；且R4选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂烷基和取代杂烷基。在第二方面，本专利技术提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和上述一种或多种式I所示的化合物，其前药，或所述化合物和前药的药学上可接受的盐。在第三方面，本专利技术提供用于抑制癌细胞生长的方法。该方法包括用有效量的本专利技术化合物接触细胞。在第四方面，本专利技术提供用于治疗癌症的方法。所述方法包括给对象施用有效量的本专利技术的药物组合物。附图说明图1为制备5′O-衍生吉西他滨前药的合成路线图。图2为制备N4-5′O-衍生吉西他滨前药的合成路线图。图3为制备3′O-N4-衍生吉西他滨前药的合成路线图。具体实施方式I.定义如本文所用，术语“前药”是指在给药后通过化学或生理过程在体内释放生物活性化合物的前体化合物(例如，在达到生理pH时或通过酶作用前药转化为生物活性化合物)。前药本身可以或者缺乏或具有所需的生物活性。如本文所用，术语“盐”是指本专利技术化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的代表性的例子是无机酸盐(使用盐酸，氢溴酸，磷酸等制备)，有机酸盐(使用乙酸，丙酸，谷氨酸，柠檬酸，甲磺酸，马来酸等制备)，和季铵盐(使用甲基碘，乙基碘等制备)。药学上可接受的盐应理解为无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿：药学科学和实践》“Remington:TheScience&PracticeofPharmacy”,第20版,利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社,费城,宾夕法尼亚州.,2000中找到，其通过引用并入本文。酸性化合物的盐是用碱，即阳离子物质如碱金属和碱土金属阳离子(例如，钠，锂，钾，钙和镁离子)，以及铵阳离子(如，铵，三甲基铵，二乙铵和三-(羟甲基)-甲基-铵离子)形成。碱性化合物的盐是与无机酸，有机羧酸，有机磺酸等形成的盐。中性形式的化合物可通过接触碱或酸，并以常规方式分离母体化合物再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面，盐等同于母体形式化合物用于本专利技术的目的。如本文所用，术语“芳基”是指具有任何合适数量环原子和任何合适数量环的芳香环系统。芳基可以包括任何合适数量的环原子，例如，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或16个环原子，以及6至10个，6至12，或6至14个环成员。芳基可以是单环，稠合以形成二环或三环基团，或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基包括苯基，萘基和联苯基。其它芳基包括苄基，具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环成员，如苯基，萘基或联苯基。其它芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，如苯基。“取代芳基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。芳基也包括杂芳基。“杂芳基”是指含5至16个环原子的单环或稠合双环或三环集合体，其中1至5个环原子是杂原子，例如N，O或S。其他杂原子也可以是有用的，包括，但不限于，B，Al，Si和P。杂原子也可被氧化，例如在基团，包括但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，例如，3至6个，4至6个，5至6，3至8，4至8，5至8，6至8，3至9，3至10，3至11，或3至12个环成员。任何适当数量的杂原子可被包括在杂芳基内，如1，2，3，4，或5，或1至2，1至3个，1至4个，1至5个，2至3个，2至4个，2至5个，3至4个，或3至5个。杂芳基可具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或者5至8个环成员和1至3个杂原子，或从5到6个环成员和1至4个杂原子，或从5至6环成员和1至3个杂原子。杂芳基可包括基团，如吡咯基，吡啶基(2-、3-和4-异构体)，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基(1,2,3-、1,2-、4-和1,3,5-异构体)，苯硫基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，和异噁唑基。杂芳基也可以稠合于芳环系统，例如苯基环，以形成以下成员，包括但不限于，苯并吡咯，如吲哚基和异吲哚基、苯并吡啶，如喹啉基和异喹啉基、苯并吡嗪基(喹喔啉)、苯并嘧啶基(喹唑啉)、苯并哒嗪，如酞嗪基和噌啉基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。其它杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，例如联吡啶。“取代杂芳基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。如本文所用，术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子的直链或支链的、饱和的脂族基团。烷基可以包括任何数量的碳，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基等。烷基也可以指具有至多20个碳原子的烷基，包括但不限于，庚基，辛基，壬基，癸基，等等。“取代烷基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。如本文所用，术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括，但不限于，1，2，3，4，5个或更多。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基(乙烯基)，丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，异戊烯基，1,3-戊二烯基，1,4-戊二烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1,3-己二烯基，1,4-己二烯基，1,5-己二烯基，2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。“取代烯基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2独立地选自下组：H、‑C(＝O)‑(CH2)2‑Ar和‑C(＝O)‑(CH2)n‑C(＝O)‑NH‑Ar，R1和R2中至少一个不是H，且Ar是芳基或杂芳基；R3选自下组：H和‑C(＝O)‑O‑R4；R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基；和下标n为2‑6。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.13 US 61/725,6431.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2独立地选自下组：H和-C(＝O)-(CH2)2-Ar，R1和R2中至少一个不是H，且Ar是3-吡啶基；R3选自下组：H和-C(＝O)-O-R4；和R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3是H。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是H，R1和R3不是H。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H，R2和R3不是H。5.如权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，R4选自下组：烷基和取代烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4是C1-C8烷基。7.如权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，R4是C3-C8杂烷基。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：9.一种药物组合物，包含式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中，R1和R2独立地选自下组：H和-C(＝O)-(CH2)2-Ar，R1和R2中至少一个不是H，且Ar是3-吡啶基；R3选自下组：H和-C(＝O)-O-R4；和R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基。10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，R2和R3是H。11.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，R2是H，R1和R3不是H。12.如权利要求9...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·I·吴，
申请(专利权)人：博因治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71