硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，公开了硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP在防治肿瘤的联合用药物治疗中的用途。本发明专利技术还公开了多种防治肿瘤联合用药物组合。所述的用于防治肿瘤的联合用药物组合由硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP与氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素中的一种组成。通过体内外研究发现，氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素与硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP联合用药后，疗效明显增强，毒性明显下降。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP（简称：硫（硒）代cGAMP）在防治肿瘤的联合用药物治疗的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见多发病，已成为人类死亡的一个重要原因。目前，肿瘤的主要治疗手段包括药物治疗、外科手术治疗和放射治疗。尽管以分子靶向药物为代表的新型抗肿瘤药物不断地涌现出来，在相当一段时期内，传统的细胞毒抗肿瘤药依然在肿瘤的药物治疗中占据主导地位。传统的细胞毒抗肿瘤药主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。尽管人们在肿瘤的药物治疗方面做出很多努力，研究新的化疗药物，改进化疗方案，但是治疗效果仍不理想。传统的细胞毒抗肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想的选择作用，在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对人体的正常组织也有损害，从而导致严重的全身不良反应，其中比较常见的不良反应为骨髓抑制、消化道反应和脱发。所以很多患者无法坚持，甚至放弃化疗，临床上难以期望通过增加药物剂量来获得理想的效果。这些因素严重影响了化疗疗效。最近有研究表明，环二核苷酸合成酶（cGAS）在结合DNA后的活化条件下催化cGAMP的合成，进一步通过STING介导IRF-3的活化，进而促进IFN-β的合成。外源性给予重组cGAS在DNA结合条件下促进环二核苷酸cGAMP的生成，发挥抗病毒、增强免疫的作用。也有专利报道，体外合成的环二核苷酸cGAMP具有抗肿瘤的应用。硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP具有比cGAMP更好的抗肿瘤活性。目前，尚没有文献报道将硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP和传统的细胞毒抗肿瘤药联合使用治疗肿瘤的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供了硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP[简称：硫（硒）代cGAMP]在制备抗肿瘤联合用药中的用途。本专利技术的另一个技术方案是提供了抗肿瘤联合用药物组合。其中，所述的药物组合是与化疗药物组合，包括：硫（硒）代cGAMP+氟尿嘧啶，硫（硒）代cGAMP+环磷酰胺，硫（硒）代cGAMP+甲氨蝶呤，硫（硒）代cGAMP+顺铂，硫（硒）代cGAMP+卡铂，硫（硒）代cGAMP+紫杉醇，硫（硒）代cGAMP+长春新碱，硫（硒）代cGAMP+丝裂霉素，硫（硒）代cGAMP+吉西他滨，硫（硒）代cGAMP+放线菌素。所述的抗肿瘤的联合用药物中的用途是指医药、食品或试剂等
中，用于预防、保护、治疗肿瘤及其直接相关疾病的产品，是包括药物、试剂、食品或保健食品等类型中的一种或多种。本专利技术经实验研究表明，硫（硒）代cGAMP与传统的细胞毒抗肿瘤药氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素合用后，可以增强抗肿瘤作用，降低毒性。本专利技术中，所述硫（硒）代cGAMP与化疗药物组合包括但不限于氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素。本专利技术中，所述肿瘤包括但不限于结肠癌。本专利技术还涉及利用硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药。本专利技术中硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药可以按常规药剂学制备成各种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂等。本专利技术中硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药可以采取口服或注射（包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一种或多种）等中的一种或多种给药途径进行肿瘤相关疾病的预防、保护或治疗。本专利技术提供的硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药在肿瘤的药物治疗中具有良好的应用前景。具体实施方式下面通过实施例，具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。实施例1：硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP的制备（1）腺苷5’-α硫代（硒代）磷酸和鸟苷5’-α硫代（硒代）磷酸按文献方法制备。（HUANGZhen等，ScienceChina,Chemistry,2012,55(1),80-89.,BoyleN.A.,etal,Nucleosides,NucleotidesandNucleicAcids,2005,24,1651-1664.）所有化学试剂均购于Sigma公司。（2）硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP按文献方法在结合DNA后的活化条件下，由环化二核苷酸合成酶（cGAS）催化腺苷5’-α硫代（硒代）磷酸和鸟苷5’-α硫代（硒代）磷酸合成，纯度在98％以上。（PingweiLi，etal.,Immunity,2013,39(6),1019-1031.）实施例2：硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP与化疗药物联合用于抗肿瘤的动物实验采用荷瘤鼠模型检测硫（硒）代磷酸cGAMP与抗肿瘤药联合对动物皮下移植瘤生长的抑制作用及对动物的毒性作用。1、动物健康雄性昆明白杂交Babl/c的F1代小鼠，体重20～25g，每组10只/笼群养，共分10组。购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，质量合格证号（动物合格证号：SCXK（沪）2007-0005）。饲养于清洁级动物房。2、药物药物厂家氟尿嘧啶上海旭东海普药业环磷酰胺江苏盛迪医药有限公司甲氨蝶呤齐鲁制药有限公司顺铂齐鲁制药有限公司卡铂齐鲁制药有限公司紫杉醇上海新亚药业有限公司长春新碱广州白云山明兴制药有限公司丝裂霉素上海新亚药业有限公司吉西他滨南京正大天晴制药有限公司放线菌素D上海新亚药业有限公司将实验大鼠进行分组：正常组：不接种肿瘤，给予与药物实验组等量的生理盐水阴性对照组：接种肿瘤，给予与药物实验组等量的生理盐水。硫（硒）代cGAMP组：接种肿瘤，给予硫（硒）代cGAMP5mg/kg药物1组：接种肿瘤，给予氟尿嘧啶10mg/kg。药物2组：接种肿瘤，给予氟尿嘧啶10mg/kg+硫代cGAMP5mg/kg。药物2’组：接种肿瘤，给予氟尿嘧啶10mg/kg+硒代cGAMP5mg/kg药物5组：接种肿瘤，给予环磷酰胺50mg/kg。药物6组：给接种肿瘤，给予环磷酰胺50mg/kg+硫代cGAMP5mg/kg。药物6’组：给接种肿瘤，给予环磷酰胺50mg/kg+硒代cGAMP5mg/kg药物7组：接种肿瘤，给予甲氨蝶呤50mg/kg。药物8组：接种肿瘤，给予甲氨蝶呤50mg/kg+硫代cGAMP5mg/kg。药物8’组：接种肿瘤，给予甲氨蝶呤50mg/kg+硒代cGAMP5mg/kg。药物9组：接种肿瘤，给予顺铂1mg/kg。药物10组：接种肿瘤，给予顺铂1mg/kg+硫代cGAMP5mg/kg。药物10’组：接种肿瘤，给予顺铂1mg/kg+硒代cGAMP5mg/kg。药物11组：接种肿瘤，给予卡铂20mg/kg。药物12组：接种肿瘤，给予卡铂20mg/kg+硫代cGAMP5mg/kg。药物12’组：接种肿瘤，给予卡铂20mg/kg+硒代cGAMP5mg/kg。药物13组：接种肿瘤，给予紫杉醇5mg/kg。药物14组：接种肿瘤，给予紫杉醇5mg/kg+硫代cGAMP5mg/kg。药物14’组：接种肿瘤，给予紫杉醇5mg/kg+硒代cGAMP5mg/kg。药物15本文档来自技高网...

【技术保护点】
硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP制备抗肿瘤的联合用药物中的用途，具有增效减毒的作用。

【技术特征摘要】
1.硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP制备抗肿瘤的联合用药物中的用途，具有增效减毒的作用。2.多种抗肿瘤联合用药物，其特征在于：它包含不同规格硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP的单位制剂及药学上可接受的载体制备成的硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP制剂。3.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张跃茹，向道凤，谭相石，
申请(专利权)人：聊城市奥润生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37