本发明专利技术涉及一种肿瘤治疗药物的组合物，具体药物是临床一线化疗药物顺铂（cisplatin,CDDP或者DDP）、一种人工合成的双链RNA（polyinosinic‑polycytidylic acid,poly IC 或者PIC）以及临床靶向药物西妥昔单抗（cetuximab）的肿瘤治疗药物的组合物，特别涉及上述组合物的使用剂量和方法。体内外实验均显示本发明专利技术对于克服肿瘤化疗抵抗及其副作用具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种肿瘤化疗药物组合物以及使用剂量和顺序。
技术介绍
：据2015中国肿瘤登记年报，2011年我国新增癌症病例约337万例，比2010年增加28万例，过去10年我国癌症发病率和死亡率均呈明显上升趋势。目前，临床肿瘤患者的治疗方案主要为手术切除、化疗和放疗，虽然随着临床肿瘤学研究取得的显著成就，部分肿瘤患者的生存期得到明显延长，生活质量也得到不断提高，但是临床化疗和放疗的敏感性及其副作用仍然成为肿瘤患者死亡的重要原因。顺铂作为诸多肿瘤的临床一线化疗药物之一，包括头颈癌、肺癌、肝癌和淋巴瘤等，具有显著的抗肿瘤作用，但是它具有明显的毒副作用包括消化道反应、肾脏毒性、神经毒性和骨髓抑制等，显著影响肿瘤患者的生存质量。此外，部分肿瘤患者还容易产生对顺铂治疗的抵抗和不敏感性，这也促使临床化疗药物使用方法的更新或新药的研发。西妥昔单抗通过与表皮生长因子受体结合并抑制其作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，是晚期头颈癌化疗的主要靶向类药物。本专利技术涉及的药物按特定顺序的联合使用能够显著在降低顺铂使用剂量的情况下，显著提高顺铂的杀伤效果，尤其是提高低剂量的顺铂的杀伤效果，并且体内动物模型的实验显示，本专利技术能够有效增强低剂量顺铂对于实体瘤、转移瘤和血液瘤的杀伤效果，并且与单独高剂量顺铂治疗作用相比，本专利技术具有显著降低顺铂毒副作用的特点
技术实现思路
：顺铂是治疗头颈部肿瘤疗效较好的基础化疗药物。常规剂量80-120mg/m2
(比如使用75mg/m2)，有效缓解率只有30-40％。而且其毒副作用也进一步降低肿瘤患者的生存和生活质量，最常见的毒副作用包括：消化道反应，急性呕吐一般发生于给药后1～2小时，可持续一周左右。而累积性及剂量相关性肾功能损伤是顺铂的主要毒性作用，一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管损伤，表现为血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)增高，肌酐清除率降低。目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段。其他毒性还有神经毒性、骨髓抑制和过敏反应等等。并且，长期的顺铂使用会使部分化疗患者对顺铂产生药物抵抗或者耐受，这进一步降低临床顺铂的有效应答率。本实验通过组合物以及使用方法上的创新降低了顺铂的使用剂量：临床上常规顺铂的使用剂量为75mg/m2，而临床使用的低剂量顺铂浓度为10-20mg/m2，取平均值为15mg/m2(即为常规剂量的1/5)，换算出临床低剂量顺铂对应的老鼠使用的浓度为5mg/kg，并以此浓度作为给小鼠使用的高浓度，以该浓度的一半作为给小鼠使用的低浓度，即2.5mg/kg。因此，所述组合物当中的顺铂在使用时其浓度对应的临床换算浓度为常规顺铂临床使用的剂量的1/10。本实验通过组合物以及使用方法上的创新提高了顺铂的疗效：在头颈癌动物模型中，相比于单独给予2.5mg/kg顺铂的小鼠，按实施例2顺序联合使用2.5mg/kg的低剂量顺铂以及25μgpolyIC的小鼠肿瘤体积显著降低。并且按实施例3方法同时联合西妥昔单抗，能够进一步抑制肿瘤的生长，小鼠肿瘤的完全抑制率为87.5％。在黑色素瘤动物模型中，相比于单独给予2.5mg/kg顺铂的小鼠，按实施例4顺序联合使用2.5mg/kg的低剂量顺铂以及25μgpolyIC的小鼠肺部肿瘤结节灶的数目显著降低。在B细胞淋巴瘤瘤动物模型中，相比于单独给予2.5mg/kg顺铂的小鼠，按实施例5顺序联合使用2.5mg/kg的低剂量顺铂以及25μgpolyIC的小鼠胃肠道肿瘤结节灶的数目显著降低。本实验通过组合物以及使用方法上的创新减轻了顺铂的毒副作用：在头颈癌动物模型中，相比于单独给予5mg/kg顺铂的小鼠，按按实施例2顺序联合使用2.5mg/kg的低剂量顺铂以及25μgpolyIC的小鼠的体重下降率显著减低，并且肾脏毒性指标肌酐(Cr)的含量显著降低。在B细胞淋巴瘤瘤动物模型中，相比于单独给予5mg/kg顺铂的小鼠，按实施例5顺序联合使用2.5mg/kg的低剂量顺铂以及25μgpolyIC的小鼠的体重下降率显著减低。本专利技术显示，按实施例2和3预处理双链RNApolyIC后，联合使用低剂量顺铂、双链RNApolyIC以及西妥昔单抗显著提高低剂量顺铂的杀伤作用，并且显著降低顺铂的毒副作用。本专利技术显示，按实施例4和5预处理双链RNApolyIC后，联合使用低剂量顺铂和双链RNApolyIC显著提高低剂量顺铂的杀伤作用，抑制黑色素瘤和B淋巴瘤进展，并且显著降低顺铂的毒副作用。目前，临床常规的以顺铂为基础化疗的策略虽然能够缓解肿瘤患者的进展(有效缓解率达30-40％)，但是化疗本身对化疗患者的毒副作用极大地限制了顺铂的使用剂量和频率。并且，长期常规剂量的顺铂使用容易使化疗患者对顺铂产生药物抵抗或者耐受，这进一步降低临床顺铂的有效应答率。本专利技术将顺铂、双链RNApolyIC和西妥昔单抗按实施例2、3、4和5中所述的特定顺序的联合使用，其中，顺铂使用浓度的临床换算浓度为常规顺铂临床使用的剂量的1/10，在此浓度下，能够显著缓解肿瘤进展(包括实体瘤头颈癌、转移瘤黑色素瘤和血液瘤B细胞淋巴瘤)，并且降低顺铂治疗带来的毒副作用。附图说明：图1为在头颈癌细胞系SCC4、SCC1、CAL27和OSCC3中，使用三种不同的顺铂浓度(分别为4种细胞各自的25％、50％和75％抑制率的浓度，即IC25、IC50和IC75组，见表1)处理4种细胞，每个浓度再分为三组，以IC25为例，第一组为顺铂单独处理组：单独的IC25浓度的顺铂组，即CDDP(IC25)组；第二组为两种药物同时组合给药：IC25浓度的顺铂+20μg/mlpolyIC，即CDDP(IC25)+PIC组；第三组为：先用20μg/mlpolyIC预处理肿瘤细胞12小时，再给以不同浓度的顺铂+20μg/mlpolyIC，即PIC+CDDP(IC25)组，使用CCK-8实验检测该方法对肿瘤细胞杀伤效率。图2以头颈癌SCC4肿瘤细胞建立裸鼠实体瘤模型，待肿瘤模型建立成功后给予药物治疗：按25μgpolyIC/只提前一天预处理小鼠，次日联合使用2.5mg/kg的低剂量顺铂以及25μgpolyIC为肿瘤小鼠给药治疗，即Poly(I:C)25+DDP2.5组。同时，单独使用磷酸缓冲溶液(PBS)为空白对照，即PBS组；单独使用2.5mg/kg的低剂量顺铂为阴性对照，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述药物可以为疾病诊断和治疗目的的药物，也可以为非疾病诊断和治疗目的的、实验室研究目的工具制剂，其特征在于，该组合物由顺铂和双链RNA poly IC组成。
【技术特征摘要】
1.一种组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述药物可以为疾病诊断和治疗
目的的药物，也可以为非疾病诊断和治疗目的的、实验室研究目的工具制剂，
其特征在于，该组合物由顺铂和双链RNApolyIC组成。
2.一种组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述药物可以为疾病诊断和治疗
目的的药物，也可以为非疾病诊断和治疗目的的、实验室研究目的工具制剂，
其特征在于，该组合物由顺铂、双链RNApolyIC和西妥昔单抗组成。
3.如权利要求2所述的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所
述肿瘤为实体肿瘤头颈癌。
4.如权利要求1所述的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所
述肿瘤为实体肿瘤头颈癌。
5.如权利要求1所述的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所
述肿瘤为转移瘤黑色素瘤。
6.如权利要求1所述的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所
述肿瘤为血液瘤B细胞淋巴瘤。
7.如权利要求1或者2所述的组合物的使用方法，其特征在于：第一天先用双
链RNApolyIC刺激，第二天使用权利要求1或者2所述的组合物；所述使
用，其场合可以为疾病的治疗，也可以是非疾病诊断或者治疗目的的实验室
研究。
8.如权利要求1或者2所述的组合物的使用方法，其特征在于：第一天先用双
链RNApolyIC刺激，第二天使用权利要求1或者2所述的组合物；所述组
合物当中的顺铂在使用时其浓度对应的临床换算浓度为顺铂临床使用的剂量
的1/1...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯亚义，丁亮，泥艳红，胡勤刚，任靖，张东亚，历怡，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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