本发明专利技术公开了一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，由麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体、RGD环肽及穿膜肽R8在水浴中孵育后制备而得；所述麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，由麦角甾醇脂质体、顺铂溶液为原料制成；所述麦角甾醇脂质体由麦角甾醇8‑15wt％和脂质体85‑92％制成，所述脂质体由卵磷脂与胆固醇组成。本发明专利技术采用麦角甾醇部分代替顺铂发挥功效，在保证抗肺癌效果的同时，显著降低药物的毒副作用，对人体的伤害小，同时具有RGD肽与穿膜肽R8作为靶头，靶向性好，药物发挥效果好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗肺癌的药物，特别涉及一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体。
技术介绍
牛樟芝中主要含有多糖、三萜类化合物、蛋白质、维生素、微量元素等化学成分，另外，还有超氧岐化酶(SOD)、腺苷、核算、凝集素、氨基酸、固醇类、木质素、血压稳定物质等。三萜类化合物被认为是牛樟芝苦味的只要来源之一，存在于菌丝体和子实体中。到目前为止，发现了近30种三萜类化合物，主要为羊毛甾烷和麦角甾烷两大母体结构。牛樟芝最早被人食用是用来缓解宿醉和治疗肝部疾病，近年来也被广泛研究，进一步对牛樟芝抗肝癌、保肝作用进行了确认。牛樟芝研究的另一个热点是牛樟芝的抗肿瘤作用，除了肝癌，还包括乳腺癌、结肠癌、口腔癌等。徐泰浩等人对1992-2010年台湾樟芝相关硕博论文进行了概括分析发现，对牛樟芝的生物活性研究可分为24类，见表1，研究最多的前5类依次排序为：(1)抗肿瘤，(2)保肝，(3)抗氧化，(4)免疫调节，(5)抗发炎，显示了牛樟芝主要的药理活性，另外，牛樟芝对心脑血管疾病、降血糖、降血脂等方面也显示了一定的药理活性。虽然现有技术报道了牛樟芝可以抗肝癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌等，但是并未发现其具有良好的抗肺癌作用，此外，虽然认知到牛樟芝具有抗癌作用，但是，由于牛樟芝成分复杂，人们并未清楚具体何种成分在发挥针对性的抗癌作用，这极大阻碍了抗癌药物的研究。脂质体是一种类似生物膜结构的脂质双分子层微小囊泡。目前制备方法主要有被动载药法与主动载药法两大类，主动载药法因其对两亲性药物脂质体的包封率高、渗漏少，克服了被包裹药物的早期突释和泄露，特别具有临床价值。顺铂(CDDP)是一种重金属铂的络合物，为双官能团烷化剂，化学名为：顺式-二氯二氨铂(II)，为黄色粉末状结晶，在水中微溶，不溶于乙醇等一般有机溶剂，溶于二甲基甲酰胺。它首次在1845年由M.Peyrone合成，1978年美国FDA批准其用于临床治疗癌症。顺铂的发现带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。其抗癌作用特点有：(1)为高效广谱的抗肿瘤药，可与作用靶点DNA形成CDDP-DNA复合物而发挥作用，属细胞周期非特异性药物。对肿瘤抑制率为61％～98％，尤其对实体瘤和对一般化疗药不甚敏感的肿瘤疗效较为显著；(2)不仅能杀伤肿瘤细胞，抑制细胞修复，还具有较强的放疗增敏作用；(3)与多种抗肿瘤药物有协同作用，其毒性谱也与它们有不同，且无交叉耐药性，因此易与其它抗肿瘤药配伍，既有利于临床的联合用药，还可逆转联合化疗的毒性。因此，长期以来顺铂在抗癌药中地位显著。但是，目前临床所用顺铂制剂，如中国药典2010版和欧洲药典2001收载的注射用顺铂，英国药典2000版收载的注射用顺铂和顺铂注射剂，均为对癌组织、癌细胞没有选择性的普通注射剂，药物的生物利用度低，毒副作用大。其存在的问题主要表现为：(1)严重毒副作用：顺铂及其代谢产物主要从肾脏排泄，故肾毒性大。另有胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性等也不可忽视；(2)对某些癌细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；(3)易产生耐药性；(4)仅微溶于水，性质不稳定，见光分解，其水溶液在室温中放置后会发生水解而失效，并转变为有毒却无抑瘤作用的反铂。鉴于近年来肺癌发病率、死亡率均高居各类癌症之首，且比例仍在继续升高，如何减小顺铂的毒副作用成为亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，采用麦角甾醇部分代替顺铂发挥功效，在保证抗肺癌效果的同时，显著降低药物的毒副作用，对人体的伤害小，同时具有RGD肽与穿膜肽R8作为靶头，靶向性好，药物发挥效果好。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，由麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体、RGD环肽及穿膜肽R8在水浴中孵育后制备而得；所述麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，由麦角甾醇脂质体、顺铂溶液为原料制成，其中，麦角甾醇与顺铂的质量比控制为1:1-4:1；所述麦角甾醇脂质体由麦角甾醇8-15wt％和脂质体85-92％制成，所述脂质体由卵磷脂与胆固醇组成，卵磷脂与胆固醇的摩尔比为3:1-6:1；RGD环肽及穿膜肽R8用量控制为RGD环肽：穿膜肽R8：胆固醇的摩尔比为0.07:0.07:1。专利技术人经过长期研究，意外发现麦角甾醇具有明显的抗肺癌作用，且细胞毒性低，对人体的伤害小。而单纯的麦角甾醇在进入人体后并不能有效直达病灶，因此，将麦角甾醇包封于脂质体，使其能到达病灶发挥功效，脂质体的靶向性，使得麦角甾醇能更好发挥抗肺癌作用。顺铂虽然抗癌效果较好，但是其存在极大的毒副作用，这大大限制了顺铂的应用，麦角甾醇为植物中天然存在的化合物，细胞毒性小，本专利技术采用新发现具有较好抗癌效果且低毒性的麦角甾醇部分代替顺铂，联合顺铂协同发挥作用，在保证抗肺癌效果的同时，显著降低药物的毒副作用，对人体的伤害小，且具有靶向性。为了更好地发挥药物的效果，使其靶向性更佳，更准确的直达病灶，本专利技术在麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体上再进行修饰，接上了RGD肽与穿膜肽R8靶头，使得药物具有优异的靶向性，发挥效果好。作为优选，所述RGD环肽具体为DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)-PEG3400-c；所述穿膜肽R8具体为DSPE-PEG1000-R8。RGD环肽、穿膜肽R8可市售或自制，市售的厂商为上海强耀生物科技有限公司。作为优选，所述RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体由麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体、RGD环肽及穿膜肽R8在55℃水浴中孵育1h后制备而得。作为优选，所述麦角甾醇脂质体由麦角甾醇和脂质体制成，所述麦角甾醇脂质体中麦角甾醇的含量为10wt％，所述脂质体由卵磷脂与胆固醇组成，卵磷脂与胆固醇的摩尔比为5:1作为优选，所述顺铂溶液的浓度为0.03-0.3mg/mL。作为优选，所述顺铂溶液的浓度为0.15mg/mL。作为优选，所述麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体的具体制备方法为：(1)麦角甾醇脂质体制备：称取卵磷脂、胆固醇、麦角甾醇，加入氯仿溶解，旋转蒸发成薄膜，真空干燥，以氯化铵溶液为水化液进行水化，超声脱膜，冰浴下探头超声处理，过滤，高压挤出得麦角甾醇脂质体；(2)氯化铵梯度形成：将麦角甾醇脂质体加入截留分子量为8000-14000Da的透析袋中，封闭透析袋，投入蒸馏水中透析2h，更换一次蒸馏水，继续透析2h；(3)载药：顺铂与水混合制成本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，其特征在于：由麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体、RGD环肽及穿膜肽R8在水浴中孵育后制备而得；所述麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，由麦角甾醇脂质体、顺铂溶液为原料制成，其中，麦角甾醇与顺铂的质量比控制为1:1‑4:1；所述麦角甾醇脂质体由麦角甾醇8‑15wt％和脂质体85‑92％制成，所述脂质体由卵磷脂与胆固醇组成，卵磷脂与胆固醇的摩尔比为3:1‑6:1；RGD环肽及穿膜肽R8用量控制为RGD环肽：穿膜肽R8：胆固醇的摩尔比为0.07:0.07:1。
【技术特征摘要】
1.一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体，其特征在于：由麦
角甾醇联合顺铂主动载药脂质体、RGD环肽及穿膜肽R8在水浴中孵育后制备而得；所述麦角
甾醇联合顺铂主动载药脂质体，由麦角甾醇脂质体、顺铂溶液为原料制成，其中，麦角甾醇
与顺铂的质量比控制为1:1-4:1；所述麦角甾醇脂质体由麦角甾醇8-15wt％和脂质体85-
92％制成，所述脂质体由卵磷脂与胆固醇组成，卵磷脂与胆固醇的摩尔比为3:1-6:1；RGD环
肽及穿膜肽R8用量控制为RGD环肽：穿膜肽R8：胆固醇的摩尔比为0.07:0.07:1。
2.根据权利要求1所述的一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂
质体，其特征在于：所述RGD环肽具体为DSPE-PEG3400-c；所述穿膜肽R8具体为DSPE-
PEG1000-R8。
3.根据权利要求1所述的一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂
质体，其特征在于：所述RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动载药脂质体由麦角
甾醇联合顺铂主动载药脂质体、RGD环肽及穿膜肽R8在55℃水浴中孵育1h后制备而得。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动
载药脂质体，其特征在于：所述麦角甾醇脂质体由麦角甾醇和脂质体制成，所述麦角甾醇脂
质体中麦角甾醇的含量为10wt％，所述脂质体由卵磷脂与胆固醇组成，卵磷脂与胆固醇的
摩尔比为5:1。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种RGD肽与穿膜肽R8共修饰麦角甾醇联合顺铂主动
载药脂质体，其特征在于：所述顺铂溶液的浓度为0.03-0.3mg/mL。
6.根据权利要求5所述的一种RGD肽与穿膜肽R8共修...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄绳武，黄挺，吴梅佳，赵丹丹，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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