治疗恶性肿瘤的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含氨基乙腈衍生物和抗恶性肿瘤化合物的药物组合。此外，本发明专利技术涉及这些药物组合在恶性肿瘤治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗恶性肿瘤的药物组合
本专利技术涉及包含氨基乙腈衍生物和抗恶性肿瘤化合物的药物组合。本专利技术还涉及这些药物组合在治疗恶性肿瘤中的用途。
技术介绍
氨基乙腈衍生物(AAD)是一类对耐药性线虫有效的驱虫药。线虫或蛔虫含有大量的人类和家畜的病原体。诸如捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的胃肠道线虫是导致全球畜牧生产的重大经济损失的反刍动物的主要寄生虫。莫奈太尔(Monepantel)(MPL)(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)是这类AAD的实例并且是被批准为用于治疗羊胃肠道寄生虫的杀线虫剂。MPL已被证实对许多种类的家畜致病线虫有效。如今已惊奇地发现，氨基乙腈衍生物(AAD)和其它抗恶性肿瘤化合物的组合显著地增强了抗恶性肿瘤化合物在治疗恶性肿瘤中的功效。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及至少一种抗恶性肿瘤化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的协同组合。根据本专利技术的第二方面，提供了一种用于治疗恶性肿瘤的本专利技术第一方面所述的药物组合物。根据本专利技术的第三方面，提供了一种用于治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括将治疗有效量的本专利技术第一方面所述的药物组合物施用于需要其的患者。根据本专利技术的第四方面，提供了本专利技术第一方面所述的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。根据本专利技术的第五方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在抗恶性肿瘤治疗方案中增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效的用途。根据本专利技术的第六方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的剂量的用途。根据本专利技术的第七方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的副作用的用途。根据本专利技术的第八方面，提供了一种用于在抗恶性肿瘤治疗方案中增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。根据本专利技术的第九方面，提供了一种用于在抗恶性肿瘤治疗方案中减少抗恶性肿瘤化合物的剂量的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。根据本专利技术的第十方面，提供了一种用于在抗恶性肿瘤治疗方案中减少抗恶性肿瘤化合物的副作用的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。根据本专利技术的第十一方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效的药物中的用途。根据本专利技术的第十二方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的剂量的药物中的用途。根据本专利技术的第十三方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的副作用的药物中的用途。附图说明图1示出了多柔比星和MPL对A2780细胞中细胞增殖的组合作用。将5μΜ的MPL添加到强力霉素治疗安排中，IC50值从500nM减少至1nM(近似值)。存在MPL(5μΜ)时的多柔比星(10nM)相当于缺少MPL时1000nM的多柔比星。图2示出了用MPL和顺铂治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图3示出了用MPL和依托泊苷治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图4示出了用MPL和西咪替丁治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图5示出了用MPL和米非司酮治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图6示出了用MPL和伊马替尼治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图7示出了用MPL和咖啡因治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。图8示出了用MPL和L-组氨酸治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。图9示出了用MPL和DL-组氨酸治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。图10示出了用MPL和甘氨酸盐酸盐治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。图11示出了用MPL和丝裂霉素治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图12示出了用MPL和长春新碱治疗A2780细胞72小时的SRB分析。图13示出了用MPL和紫杉醇治疗A2760细胞72小时的SRB分析。图14示出了用MPL和阿苯达唑(ABZ)的A2780细胞(72小时治疗)。图15示出了用MPL和伊维菌素的A2780细胞(72小时治疗)。图16示出了用MPL和左旋咪唑的OVCAR-3(72小时治疗)。图17示出了用MPL和雷帕霉素治疗A2780细胞(72小时治疗)的SRB分析。图18示出了用MPL和依维莫司(everilimus)治疗A2780细胞(72小时治疗)的SRB分析。图19示出了用MPL和伊马替尼的A2780细胞(72小时治疗)。图20示出了MPL和氟他胺在LNCAP-1恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。图21示出了MPL和多柔比星或吉西他滨在LN18和U87恶性细胞中的相互作用。图22示出了MPL和多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂或紫杉醇在A2780和OVCAR-3恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。图23示出了MPL和多柔比星、氟尿嘧啶或吉西他滨在AsPC-1和CFPAC-1恶性细胞中的相互作用。图24示出了MPL和顺铂、多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂或紫杉醇在Hep3B恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。图25示出了MPL和多柔比星或吉西他滨在PET、REN和YOU恶性细胞中的相互作用。图26示出了MPL和硼替佐米(bortezimib)、秋水仙碱、左旋咪唑或他莫昔芬在A2780和OVCAR-3恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。图27示出了MPL结合氟尿嘧啶、吉西他滨或氟尿嘧啶和吉西他滨两者，以及MPL结合氟尿嘧啶、奥沙利铂或氟尿嘧啶和奥沙利铂两者在C170和HT29恶性细胞中的相互作用。图28示出了MPL结合米诺环素、多柔比星或米诺环素和多柔比星两者，以及MPL结合米诺环素、紫杉醇或米诺环素和紫杉醇两者在OVCAR-3和SKOV-1恶性细胞以及HOSE非恶性细胞中的相互作用。具体实施方案根据本专利技术可使用的氨基乙腈衍生物(AAD)具有如下结构：优选地，R1是-CN、H或卤素。更优选地，R1是-CN。优选地，R2是H或卤素，更优选地是H。优选地，R3是-CF3或卤素，且更优选地是-CF3。优选地，R4是-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-OCF3或-CF3。更优选地，R4是-SCF3或-SO2CF3。优选地，R5是H。优选地，R6是烷基，且更优选地是CH3。优选地，X是O。优选地，n是1至15、1至10、1至5、1至2或1。最优选地，n是1。优选地，R4被排列为与酰胺部分呈对位。式(I)的化合物可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包括至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及至少一种抗恶性肿瘤化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的协同组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.01 AU 20139042391.药物组合物，其包括至少一种氨基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗恶性肿瘤化合物或其药学上可接受的盐的协同组合，其中所述氨基乙腈衍生物是式(I)的药物化合物：其中所述式(I)的化合物是：其中所述式(I)的化合物是(R)-或(S)-对映体或外消旋体；并且其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)：或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、吉西他滨、奥沙利铂、秋水仙碱和米诺环素。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗恶性肿瘤化合物是多柔比星。6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含5-氟尿嘧啶和吉西他滨。7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括米诺环素和多柔比星。8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括米诺环素和紫杉醇。9.至少一种氨基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐与至少一种抗恶性肿瘤化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中产生协同效应的药物组合物中的用途，其中所述氨基乙腈衍生物是式(I)的药物化合物：其中所述式(I)的化合物是：其中所述式(I)的化合物是(R)-或(S)-对映体或外消旋体；并且其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。10.如权利要求9所述的用途，其中所述协同效应选自以下效应中的至少一种：增强所述抗恶性肿瘤治疗方案的治疗功效，降低所述抗恶性肿瘤治疗方案的剂量，以及降低所述抗恶性肿瘤治疗方案的副作用。11.如权利要求9所述的用途，其中所述式(I)的化合物是N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·莫里斯，M·H·波霍艾米，罗杰·阿斯顿，
申请(专利权)人：皮特尼制药股份有限公司，新南创新有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU