医药组合物或组合剂制造技术

本发明专利技术涉及医药组合物或组合剂，作为有效成分含有：含(a)下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂构成的配位化合物：(上述式I或Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，在这里R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH或CO，以及p表示1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数)；以及，(b)盐酸吉西他滨。

【技术实现步骤摘要】
本申请为申请号200980102668.4、申请日为2009年1月13日、专利技术名称“医药组合物或组合剂”的分案申请。
本专利技术涉及含有含嵌段共聚物与顺铂(cisp1atin)的配位化合物与盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)而成的，或组合而成的癌症治疗用的医药组合物或组合剂。
技术介绍
目前，癌症是最大的死亡病因。然而，不仅外科手术、放射线疗法等多种治疗法研究仍不能战胜癌症，而且现有的许多研究需花大量费用与时间来进行。其中，化疗是大的支柱之一，对多种抗癌剂进行了研究·开发。例如，作为癌症的化疗药剂，已知有烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、植物生物碱等各种抗癌剂。盐酸吉西他滨[ジェムザ-ル(注册商标)]是属于代谢拮抗剂的氟化嘧啶类抗癌剂，已知在细胞内被代谢，形成活性型核苷的二磷酸化物及三磷酸化物，通过这些直接地及间接地阻碍DNA的合成而显示杀细胞的作用。盐酸吉西他滨在日本认可用于胰脏癌、非小细胞肺癌、胆道癌的治疗，而在其他国家认可用于乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌及宫颈癌的治疗。另外，近年来，向投与的药物与生物体内的药物发生作用的特异部位，控制时间与量进行传送，达到效果的增强或副作用的降低的技术，即药物传输系统(DDS)的研究盛行。作为DDS的具体手段，可以采用核糖体、乳胶、或以纳米棒索具等作为药物运送体的方法；高分子合成聚合物胶束等高分子运送体包含药物的方法；或者，合成高分子或天然多糖类共结合药物的方法等。这些方法中，W002/26241A1公开了含聚(乙二醇)-聚(谷氨酸)的嵌段共聚物的羧基阴离子上配位结合了顺铂的配位化合物。该配位化合物在水性介质中形成高分子胶束，在动物实验中，可以降低来自顺铂的肾毒性已有公开[Br J Cancer 19 93(6)678-87(2005)]，现处于临床试验阶段。然而，尽管对各种抗癌剂进行了研究开发，但仍然未能战胜癌症，采用抗癌剂单剂进行治疗，由于其对正常细胞的强毒性，故给药量有个限度，为除了一部分癌症，从有效及副作用的观点考虑，未必是充分的。因此，各种抗癌剂组合的并用疗法正在积极尝试。例如，A.M.Bergman et a1，Clin.Cancer Res，2(1996)521-530，报告了盐酸吉西他滨与顺铂的并用效果。
技术实现思路
本专利技术是为了减轻作为现有的化疗法的问题点的副作用，发挥更高的疗效而提出的。因此，本专利技术包含下列方案。[1]医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有：(a)含下述I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：(上述式I及Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或也可由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，式中R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，以及p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数)；以及，(b)盐酸吉西他滨。[2]按照上述[1]中所述的医药组合物或组合剂，其中，上述嵌段共聚物为式I，R2为氢原子或碱金属。[3]按照上述[1]中所述的医药组合物或组合剂，其用于选自肺癌、前列腺癌、胰脏癌、大肠癌及乳腺癌构成的组的癌症的治疗。[4]癌症治疗用药品盒，其是含有上述[1]～[3]中所述的医药组合剂的癌症治疗用药品盒，该药品盒包括以下(i)～(iii)而成：(ⅰ)含I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物的至少1种；(ⅱ)盐酸吉西他滨；以及(ⅲ)根据癌症的种类，同时或连续给药(以一定间隔依次给患者给药)地进行指示的给药计划表说明书。专利技术效果令人惊奇地发现，本专利技术的含有含式I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物，和盐酸吉西他滨而成的医药组合物或组合剂，与含顺铂及盐酸吉西他滨的医药组合物或组合剂相比，可以确保相当高的协同效果与安全性。附图说明图1为CDDP与盐酸的吉西他滨组合对人体前列腺癌PC-3细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。图中○表示CDDP单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圆形分别表示CDDP浓度固定为0.2μg/mL、0.6μg/mL、1.9μg/mL及5.6μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨的浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP单独时，(○)表示CDDP浓度。图2为表示CDDP与盐酸吉西他滨的组合对人体前列腺癌PC-3细胞的GI50关系之图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP浓度。图3为表示CDDP与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。图中○表示CDDP单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圆形分别表示CDDP浓度固定为0.2μg/mL、0.6μg/mL、1.9μg/mL及5.6μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化引起的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP单独时，(○)表示CDDP浓度。图4为表示CDDP与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的GI50关系图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP浓度。图5为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。○表示CDDP配位化合物单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圆形分别表示CDDP配位化合物浓度固定为3.1μg/mL、9.3μg/mL、27.8μg/mL及83.3μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP配位化合物单独时，(○)表示CDDP换算浓度。图6为表示CDDP配位化合物或CDDP与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的本文档来自技高网...

【技术保护点】
医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有：(a)含下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：上述式I及Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或也可由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，其中R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH或CO，以及p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数；和，(b)盐酸吉西他滨。

【技术特征摘要】
2008.01.28 JP 2008-0166881.医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有：
(a)含下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：
上述式I及Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或也可由取代
基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，其中R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH
或CO，以及p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基
或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示
40～450的整数，以及n独立地表示20～8...

【专利技术属性】
技术研发人员：原田充训，I博比，清水隆，
申请(专利权)人：那野伽利阿株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP