一种依折麦布的制备方法技术

本发明专利技术公布了一种依折麦布的制备方法，该方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦为原料，在保护气体和催化剂作用下，同有机溶剂发生反应合成依折麦布。该方法合成路线简单，无污染，材料来源广，生产成本低，收率高，对于目前工业化生产依折麦布有着重要的影响。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公布了，该方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦为原料，在保护气体和催化剂作用下，同有机溶剂发生反应合成依折麦布。该方法合成路线简单，无污染，材料来源广，生产成本低，收率高，对于目前工业化生产依折麦布有着重要的影响。【专利说明】
本专利技术属于化学药物制剂领域，具体的涉及。
技术介绍
依折麦布(Ezetimibe)，又称为益适纯(EZETR0L)。它是由先灵葆雅和默克公司合作研发的降血脂药物，是一种新型药物，目前国内没有生产厂家。该药作用机制独特，相对其他降血脂药物副作用小，既可以单用也可以与他汀类药联用和使用，市场前景好。 依折麦布有三个手性碳原子，理论上应该存在8种异构体，合成比较困难。目前国内外合成的依折麦布主要有四条路线，且这些路线普遍存在有较长的反应步骤、严格的反应条件、较低的收率以及较高的成本。 路线一是(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮(4)和N-(4-氟苯基)-4_苄氧基苯亚甲胺 与胺化二异丙基锂在_78°C下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化钛的作用下偶联得到(7)的缩合物(8)，8脱水得到(3R，4S)-(9)，9在Pd/C作用下在一定压力的H2下脱苄基得到(10)，然后在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20到-30°C下手性催化得到依折麦布(I)。也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的H2还原得到依折麦布。见图1依折麦布的合成路线 路线二是4_(氯甲酰基)丁酸甲酯(11)与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮 (12)酰胺化反应得到(13)，13在四氯化钛的催化下与(5)偶联得到(14)，后经L1H碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在ZnC12、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R，4S)_4_苯基]_1_ (4-氟苯基)-3- 氮杂环丁烧-2-酮(17)。最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布(I)。见图2依折麦布的合成路线二。 路线三是以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂12酰胺化，与四氯化钛偶联，在TBAF作用下关环，然后通过Waker-Tsuji氧化得到(17)，最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原，后加压氢化得到依折麦布(I)。见图3依折麦布的合成路线三。 路线四是以氟苯(24)和戊二酸酐(23)经傅氏反应得到5-(4-氟苯基)-5_氧代戊酸(25)，酰氯化，与化合物12酰胺化反应得到化合物27，再通过手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原得到手性醇化合物(28)，然后在二异丙基乙基胺的作用下与四氯化钛缩合，经三甲基氯硅烷保护羟基和酚羟基，再在TBAF和BSA关环水解脱保护得到依折麦布(I)。另外也有文献报道，先将化合物25的羰基先用乙二醇、丙三醇等保护，再经酰氯化，酰胺化、偶联，关环、脱保护、手性催化、催化氢化后脱苄基后得到了依折麦布(I)。区别在于前者是先将羰基手性催化还原，然后保护羟基而后者是先将羰基保护起来后再脱保护，然后将其手性催化还原为手性醇化合物，合成路线大致类似。见图4依折麦布的合成路线四。 上述合成路线制备依折麦布，不仅工艺合成路线复杂繁琐，而且对环境有着很大的影响，收率低，成本高，不适合目前国内企业的工业化生产。路线一中起始原料化合物4比较昂贵，且性质不稳定，放置时间久容易变质。另外涉及低温反应、中间体的醛极不稳定，手性催化还原还得运用工业上尽量避免的手性柱色谱进行分离，给其工业化带来了一定的难度。路线二涉及格氏反应和手性柱色谱进行拆分分离，另外Pd(PPh3) 4价格昂贵，条件较苛刻，其无论从工艺放大还是实验操作都比较困难。路线三工艺复杂，由于两次用到柱色谱分离，收率也不到10%，路线较长给工业化带来了一定的不便。路线四看似比较合理，但受到专利的限制。通过对以上各条路线的分析，由于合成依折麦布的路线较长，困难也较大，四条路线总体收率都不到10%。大都存在较长的合成步骤、严格的反应条件、较低的收率、较高的成本。 近来有文献报道，通过将路线三的起始原料(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸改为用(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸为起始原料，其收率更高，其中间体更稳定，易分离。收率可以达到22.5%左右。另外根据文献可知，合成(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸比合成(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸无论是在原料易得方面还是收率方面都显示出较大的优势，另外在制备后续中间体的时候产率也较高，条件相对温和。另外一些步骤运用适当的溶剂重结晶克服了柱色谱分离，减少了溶剂消耗，降低了成本。本专利技术在此基础上进行适当改进和优化，最终合成了依折麦布。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种工艺合成路线简单、无污染、高收率、低成本的依折麦布制备方法，以解决目前国内工业化生产依折麦布的难题。 为实现上述专利技术目的，本专利技术，其具体实施方案如下: 本专利技术所述，其特征在于该方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦为原料，在保护气体和催化剂作用下，同有机溶剂发生反应合成依折麦布。 本专利技术所述，其特征在于该方法制备依折麦布包括缩合反应、加成-水解反应、酰氯化-酰胺化反应、偶联反应、环化反应、Waker-Tsuji氧化反应、手性还原反应、催化氢化反应八步骤。 本专利技术所述，其特征在于该方法制备依折麦布具体步骤为:A)先将4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液中反应得到(4-乙基-4氧代丁基)三苯基漠化勝；B)化合物(4-乙基-4氧代丁基)三苯基溴化膦在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z) -5- (4-氟苯基)戊-4-烯酸；C)化合物(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3--4-苯基噁唑烷-2-酮；D)化合物(S，Z)-3--4-苯基噁唑烷_2_酮在低温下和N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到 (S)-3-((R, Z) -2-{⑶-(氟苯酰胺)甲基} -5-(4-氟苯基)戍-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮； E)化合物(S)-3- ((R, Z) -2- {(S) - (氟苯酰胺)甲基} -5- (4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮在BSA和TBAF.3Η20作用下关环得到(3R，4S) -4- 苯基]_1_ (4_氟苯基)-3_ 氮杂环丁烷-2-酮；F)化合物(3R,4S) _4-苯基]-1-(4_氟苯基)-3_氮杂环丁烷-2-酮(35)在氮气保护下经Waker-Tsuji氧化得到(3R, 4S) -4- 苯基]-1- (4-氟苯基)-3- 氮杂环丁烷-2-酮； G)化合物(3R,4S) -4- 苯基]-1- (4-氟苯基)-3- 氮杂环丁烷-2-酮在低温条件下，用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R，4S) -4- 苯基]-1- (4-氟苯基)-3- 氮杂环丁烷-2-酮； H)化合物(3R,4S) -4- 苯基]-1- (4-氟苯基)-3-氮杂环丁烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依折麦布的制备方法，其特征在于该方法以4‑溴丁酸乙酯和三苯基膦为原料，在保护气体和催化剂作用下，同有机溶剂发生反应合成依折麦布。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾培安，吴锋，吴健民，贺莲，张静，张浩，周江，刘娟，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43