【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化药合成领域，具体涉及一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。
技术介绍
1、艾多沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子(fxa)阻滞剂，2015年1月8日经美国fda批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：n-(5-氯吡啶-2-基)-n，-[(1s，2r，4s)-4-(n，n-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，cas no.912273-65-5，分子式c 24 h 30 c l n 7 o 4 s· c 7 h 8 o 3 s · h 2 o，分子量738.27。
2、甲苯磺酸艾多沙班一水合物化学名称：n-(5-氯吡啶-2-基)-n'-[(1s,2r,4s)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，为白色至微黄白色粉末，现有的甲苯磺酸艾多沙班一水合物制备过程中存在体系粘稠，固液分离困难导致产品包裹杂质，导致收率偏低。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种制备工艺简单、收率高的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。
2、为实现上述专利技术目的，本专利技术一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，具体实施方案为：
3、本专利技术所述一种甲苯
4、。
5、
6、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，该甲苯磺酸艾多沙班一水合物合成包括如下步骤:
7、1)在乙腈中加入smⅰ加热搅拌反应，再加入三乙胺和smⅱ，保温反应，加水搅拌，离心压滤，干燥，得中间体ⅰ；
8、2)在乙腈中加入中间体ⅰ、甲基磺酸加热搅拌反应，再加入三乙胺、smⅲ、二环己基碳二亚胺，保温搅拌反应，加水搅拌，调节ph,搅拌降温，保温搅拌析晶，离心压滤，
9、干燥得到中间体ⅲ；
10、3）中间体ⅲ加入到乙醇溶液中升温溶解，加入对甲苯磺酸一水合物溶解，滴加溶剂，降温、析晶，离心压滤、干燥得到甲苯磺酸艾多沙班一水合物。
11、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤1）中smⅰ和smⅱ的摩尔比为1.0：1.1-1.7，smⅰ与三乙胺的摩尔比例为1.0：4.0-6.0。
12、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤2）中中间体ⅰ与甲基磺酸的摩尔比为1.0：3.0-5.0，中间体ⅰ与smⅲ的摩尔比为1.0：1.1-1.2，ph调节剂为三乙胺水溶液、乙醇、甲醇中的一种或多种组合。
13、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤3）加入对甲苯磺酸一水合物溶解后降温到0-10℃析晶2-3h；滴加溶剂为乙醇、甲醇中的一种或多种组合。
14、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤1）和2）离心压滤离心转速为500-700r/min，时间20-30min，压缩空气压力在0.1-0.2mpa；步骤3）离心压滤离心转速为500-700r/min，时间30-40min，压缩空气压力在0.1-0.2mpa。
15、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤2）中ph调节剂为三乙胺水溶液。
16、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤3）滴加溶剂为乙醇溶液。
17、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤2）中用三乙胺水溶液调节ph值为9以上。
18、本专利技术所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，所述步骤3）乙醇溶液浓度为68-78%。
19、本专利技术的有益效果主要体现在以下几个方面：
20、1、减少工艺步骤和溶剂浪费：通过在中间体ⅰ脱boc到中间体ⅱ的过程中直接与smⅲ反应得到中间体ⅲ，本专利技术减少了不必要的工艺步骤，从而降低了生产成本和溶剂浪费。
21、2、提高产品纯度和收率：中间体ⅱ的制备过程中基本无杂质产生，避免了产品中包裹杂质的隐患，提高了产品的纯度和收率。同时，采用离心压滤的固液分离方式，使得产品不易包裹杂质，进一步保证了产品的质量。
22、3、缩短步骤更易商业化生产：本专利技术的工艺流程设计合理，步骤简洁明了，更易于商业化生产操作。这不仅降低了生产成本，也提高了生产效率，有利于实现企业的可持续发展。
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1.一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，该甲苯磺酸艾多沙班一水合物合成路线为：
2.根据权利要求1所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，该甲苯磺酸艾多沙班一水合物合成包括如下步骤:
3.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中SMⅠ和SMⅡ的摩尔比为1.0：1.1-1.7，SMⅠ与三乙胺的摩尔比例为1.0：4.0-6.0。
4.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中中间体Ⅰ与甲基磺酸的摩尔比为1.0：3.0-5.0，中间体Ⅰ与SMⅢ的摩尔比为1.0：1.1-1.2，pH调节剂为三乙胺水溶液、乙醇、甲醇中的一种或多种组合。
5.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3）加入对甲苯磺酸一水合物溶解后降温到0-10℃析晶2-3h；滴加溶剂为乙醇、甲醇中的一种或多种组合。
6.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1）和2）离心
7.根据权利要求4所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中pH调节剂为三乙胺水溶液。
8.根据权利要求6所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3）滴加溶剂为乙醇溶液。
9.根据权利要求7所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中用三乙胺水溶液调节pH值为9以上。
10.根据权利要求2或8任一项所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3）乙醇溶液浓度为68-78%。
...【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，该甲苯磺酸艾多沙班一水合物合成路线为：
2.根据权利要求1所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，该甲苯磺酸艾多沙班一水合物合成包括如下步骤:
3.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中smⅰ和smⅱ的摩尔比为1.0：1.1-1.7，smⅰ与三乙胺的摩尔比例为1.0：4.0-6.0。
4.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中中间体ⅰ与甲基磺酸的摩尔比为1.0：3.0-5.0，中间体ⅰ与smⅲ的摩尔比为1.0：1.1-1.2，ph调节剂为三乙胺水溶液、乙醇、甲醇中的一种或多种组合。
5.根据权利要求2所述一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3）加入对甲苯磺酸一水合物溶解后降温到0-10℃析晶2-3h；滴加溶剂为乙醇、甲醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：向岳辉，贺莲，李多娇，杨世平，刘达，张静，刘娟，陈达，李波，刘坤，康璐，李政，赵子萌，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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