【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化药合成纯化，具体涉及一种盐酸乙哌立松的制备方法。
技术介绍
1、盐酸乙哌立松(eperisone hydrochloride)化学名为1-(4-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐，是一种能同时作用于中枢神经系统和血管平滑肌，缓和骨骼肌肉紧张并改善血流，改善各种肌紧张症状的新型药剂，可用于治疗颈肩臂综合征，肩周炎，腰痛症，痉挛性麻痹，脑血管障碍，痉挛性脊髓麻痹，颈椎病，手术后遗症，肌肉萎缩硬化症，是一种中枢性骨骼肌松弛剂并作用于平滑肌，具有松弛血管改善血流的功效与作用。
2、根据文献调研发现，已报道的合成路线主要有以下几种：
3、路线一： 以乙基苯为起始物料，在三氯化铝的作用下与丙酰氯反生傅克酰基化反应生成对乙基苯丙酮，对-乙基苯丙酮与多聚甲醛、哌啶盐酸盐发生曼尼希反应得到盐酸乙哌立松粗品，盐酸乙哌立松粗品经重结晶精制得到盐酸乙哌立松，反应路线如下：
4、。
5、路线二：对乙基苯甲酸在氯化试剂作用下和哌啶缩合生成（4-乙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮，（4-乙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应合成乙哌立松，然后再通过氯化氢成盐得到盐酸乙哌立松，反应路线如下：
6、。
7、路线一的合成路线的步骤一中，傅克酰基化反应会出现取代基异构的杂质如：2-乙基苯丙酮、3-乙基苯丙酮，在后续的曼尼希反应过程中产生相应的邻位、间位异构杂质，根据龙慧玲和刘钊2019年发表在《中南药学》杂质上的一篇名为“高效液相色谱法测定
8、路线二采用了格式试剂，反应条件苛刻，对设备要求较高，同时有一定的危险性，不适用于工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种盐酸乙哌立松的制备方法，能有效去除杂质，提高纯度和收率。
2、本专利技术实施例提供一种盐酸乙哌立松的制备方法，将盐酸乙哌立松粗品和碱混合，得到乙哌立松；乙哌立松和草酸混合，得到草酸乙哌立松；草酸乙哌立松和碱混合，得到乙哌立松；乙哌立松通入氯化氢气体，过滤，干燥，得到盐酸乙哌立松。
3、优选的，盐酸乙哌立松粗品和碱混合时的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
4、优选的，盐酸乙哌立松粗品和碱混合，得到乙哌立松时，盐酸乙哌立松和碱的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为20~30℃，反应后的水相用乙酸乙酯萃取，得到乙哌立松的乙酸乙酯溶液。
5、优选的，乙哌立松和草酸混合，得到草酸乙哌立松时，乙哌立松与草酸的摩尔比为0.9~1:1~1.5（优选为1:1.1），反应温度为40~70℃（优选为60℃），反应后析出草酸乙哌立松固体，加入甲醇，升温至70~80℃打浆，打浆完成后，降温至0~30℃（优选为10~20℃），析晶，过滤，得到草酸乙哌立松。
6、优选的，草酸乙哌立松和碱混合，得到乙哌立松时，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种；反应温度为20~30℃；反应完成后加二氯甲烷，过滤，淋洗，减压浓缩，得到乙哌立松。
7、优选的，乙哌立松通入氯化氢气体前，先将乙哌立松溶于溶剂中，溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种（优选为丙酮）。
8、优选的，所述盐酸乙哌立松粗品的制备方法为，将对乙基苯丙酮、哌啶盐酸盐和多聚甲醛混合，反应，得到盐酸乙哌立松粗品。
9、优选的，对乙基苯丙酮、哌啶盐酸盐和多聚甲醛混合时的溶剂为异丙醇、甲苯、乙醇中的一种或多种；对乙基苯丙酮和哌啶盐酸盐的摩尔比为0.8~1:1~1.2，反应温度为80~100℃。
10、优选的，所述对乙基苯丙酮的制备方法为，乙苯在三氯化铝作用下和丙酰氯反应，得到对乙基苯丙酮。
11、优选的，所述对乙基苯丙酮的制备方法中，反应温度为-10~5℃，反应时间为0.5~2小时，乙苯与丙酰氯的摩尔比为1:1~1.5。
12、本专利技术的整体的反应路线如下：
13、。
14、本专利技术的有益效果是，专利技术人使用上文提及的“高效液相色谱法测定盐酸乙哌立松中的有机杂质”的文章中的提供的方法对多批次盐酸乙哌立松的原研进口参比制剂样品检测发现，间位杂质1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐的含量均大于0.1%，高于ich对原料药中杂质0.1%的限度要求，现有工艺路线中采用傅克酰基法制备中间体ⅰ对乙基苯丙酮的过程中会产生位置异构的间乙基苯丙酮、邻乙基苯丙酮，往后反应不可避免的会产生位置异构的杂质1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐和1-(2-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐，该类杂质与成品化学结构类似，理化性质基本一致，用现有的重结晶方法很难除去。
15、本专利技术克服了现有盐酸乙哌立松的制备方法和制备技术的不足，最大的创新点在于采用草酸成盐，草酸盐打浆能很好的去除位置异构的杂质（特别是控制成品中间位杂质1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐＜0.05%），避免传统工艺中多次重结晶仍不能除去间位异构杂质，无需使用危险的格氏试剂也能极大的提高了盐酸乙哌立松的收率和纯度（整体收率达到60%左右，纯度≥99.95%）。
16、中间体ⅰ制备投料方式采用滴加乙苯和丙酰氯混合物的方式，比一锅法或者滴加丙酰氯的方式能显著降低位置异构杂质间乙基苯丙酮的生成，从而降低后续产物间位异构杂质1-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-基)-1-丙酮盐酸盐的含量，提高了成品盐酸乙哌立松的纯度。
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1.一种盐酸乙哌立松的制备方法，其特征是，将盐酸乙哌立松粗品和碱混合，得到乙哌立松；乙哌立松和草酸混合，得到草酸乙哌立松；草酸乙哌立松和碱混合，得到乙哌立松；乙哌立松通入氯化氢气体，过滤，干燥，得到盐酸乙哌立松。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，盐酸乙哌立松粗品和碱混合时的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，盐酸乙哌立松粗品和碱混合，得到乙哌立松时，盐酸乙哌立松和碱的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为20~30℃，反应后的水相用乙酸乙酯萃取，得到乙哌立松的乙酸乙酯溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，乙哌立松和草酸混合，得到草酸乙哌立松时，乙哌立松与草酸的摩尔比为0.9~1:1~1.5，反应温度为40~70℃，反应后析出草酸乙哌立松固体，加入甲醇，升温至70~80℃打浆，打浆完成后，降温至0~30℃，析晶，过滤，得到草酸乙哌立松。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，草酸乙哌立松和碱混合，得到乙哌立松时，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，乙哌立松通入氯化氢气体前，先将乙哌立松溶于溶剂中，溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征是，所述盐酸乙哌立松粗品的制备方法为，将对乙基苯丙酮、哌啶盐酸盐和多聚甲醛混合，反应，得到盐酸乙哌立松粗品。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，对乙基苯丙酮、哌啶盐酸盐和多聚甲醛混合时的溶剂为异丙醇、甲苯、乙醇中的一种或多种；对乙基苯丙酮和哌啶盐酸盐的摩尔比为0.8~1:1~1.2，反应温度为80~100℃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述对乙基苯丙酮的制备方法为，乙苯在三氯化铝作用下和丙酰氯反应，得到对乙基苯丙酮。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述对乙基苯丙酮的制备方法中，反应温度为-10~5℃，乙苯与丙酰氯的摩尔比为1:1~1.5；反应时，将乙苯和丙酰氯的混合溶液滴加在三氯化铝的有机溶液中，三氯化铝的有机溶液中的溶剂为二氯甲烷。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸乙哌立松的制备方法，其特征是，将盐酸乙哌立松粗品和碱混合，得到乙哌立松；乙哌立松和草酸混合，得到草酸乙哌立松；草酸乙哌立松和碱混合，得到乙哌立松；乙哌立松通入氯化氢气体，过滤，干燥，得到盐酸乙哌立松。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，盐酸乙哌立松粗品和碱混合时的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，盐酸乙哌立松粗品和碱混合，得到乙哌立松时，盐酸乙哌立松和碱的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为20~30℃，反应后的水相用乙酸乙酯萃取，得到乙哌立松的乙酸乙酯溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，乙哌立松和草酸混合，得到草酸乙哌立松时，乙哌立松与草酸的摩尔比为0.9~1:1~1.5，反应温度为40~70℃，反应后析出草酸乙哌立松固体，加入甲醇，升温至70~80℃打浆，打浆完成后，降温至0~30℃，析晶，过滤，得到草酸乙哌立松。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，草酸乙哌立松和碱混合，得到乙哌立松时，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈达，曾诗逸，贺莲，杨世平，张静，张华玲，刘娟，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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