【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体领域，具体领域为一种微通道法制备达比加群酯中间体的方法。
技术介绍
1、达比加群酯，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，由德国boehringer ingelheim公司研发，2008年3月经欧盟委员会批准在德国和英国上市，商品名pradaxa，临床用于预防全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞。达比加群酯是一种新型的直接凝血酶抑制剂，为达比加群的前体药物，具有可口服、强效、无需特殊用药监测及药物相互作用少等优点。
2、化合物i是制备达比加群酯药物的重要中间体。现有技术中一般采用如下合成路线：
3、
4、上述反应是以化合物vi和化合物ii为原料，经过三步反应得到目标中间体化合物i。该合成路线收率较低，成本较高，并且采用釜式反应器，反应需花费数小时，时间成本较高，不适合工业化生产。
5、比如：其中第三步反应，cn104844571a公开了一种达比加群酯中间体环化物的制备方法，具体步骤为：(1)将((4-氰基)苯基)氨基乙酸(ii)、羰基二咪唑和第一种溶剂加入反应瓶，升温至t1进行第一次反应，反应时间为t1；(2)再加入3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰)吡啶-2-氨基)丙酸乙酯升温至t2继续进行第二次反应，反应时间为t2；(3)再升温至t3继续进行第三次反应，反应时间为t3；(4)蒸去第一种溶剂得环化物粗品，加入第二种溶剂重结晶精制得达比
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的反应时间长、收率低、反应历程繁琐、成本高等影响达比加群酯中间体大规模生产的问题，本专利技术提供了一种微通道法制备达比加群酯中间体的方法。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、一种微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其合成路线如下：
4、
5、包括以下步骤：
6、(1)在连续流微通道反应器中制备化合物iii
7、制备物料a溶液：将化合物v与溶剂混合，搅拌均匀，备用；
8、制备物料b溶液：将化合物iv与溶剂混合，搅拌均匀，备用；
9、制备物料c溶液：将缩合剂与溶剂混合，搅拌均匀，备用；
10、将物料a溶液、物料b溶液和物料c溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器的换热器温度设定在10～50℃，微通道反应器内反应时间设定在60～300s；从微通道反应器出口处获得含有化合物iii的产物；然后经后处理得到化合物iii；
11、(2)在连续流微通道反应器中制备化合物i
12、制备物料d溶液：将化合物iii与溶剂混合，搅拌均匀，备用；
13、制备物料e溶液：将化合物ii与溶剂混合，搅拌均匀，备用；
14、制备物料f溶液：将碱与溶剂混合，搅拌均匀，备用；
15、将物料d溶液、物料e溶液和物料f溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器的换热器温度设定在10～50℃，微通道反应器内反应时间设定在80～240s；从微通道反应器出口处获得含有化合物i的产物；然后经后处理得到化合物i。
16、进一步的，所述步骤(1)中，缩合剂为1,1'-羰基二咪唑、n,n'-二环己基碳二亚胺或n,n'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一种。
17、进一步的，所述步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。
18、进一步的，所述步骤(1)中，化合物v、化合物iv和缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
19、进一步的，所述步骤(1)中，反应温度为20～40℃，可以但不局限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
20、进一步的，所述步骤(1)中，反应时间为80～260s，可以但不局限于80s、100s、120s、140s、160s、180s、200s、220s、240s、260s。
21、进一步的，所述步骤(2)中，化合物ii、化合物iii和碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2)。
22、进一步的，所述步骤(2)中，碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的任一种。
23、进一步的，所述步骤(2)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一种或多种。
24、进一步的，所述步骤(2)中，反应温度为20～40℃，可以但不局限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
25、进一步的，所述步骤(2)中，反应时间为100～220s，可以但不局限于100s、120s、140s、160s、180s、200s、220s。
26、进一步的，所述物料a溶液、物料b溶液和物料c溶液的预设流速为5～8ml/min；所述物料d溶液、物料e溶液和物料f溶液的预设流速为5～10ml/min。
27、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
28、本专利技术方法将连续流微通道反应器应用在达比加群酯中间体的制备中，从而大大缩短了反应时间，能够将反应时间控制在几百秒以内，同时通过该连续流反应工艺获得的目标产物具有高收率、高纯度的特点，经过检测，目标产物的纯度能够达到99％以上，收率能够达到90％以上。本专利技术制备方法的副产物少、可连续化生产、自动化程度高，具有良好的工业化应用前景。
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1.一种微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，缩合剂为1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳二亚胺或N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一种。
3.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物V、化合物IV和缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
5.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为20～40℃；反应时间为80～260s。
6.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物II、化合物III和碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2)。>
7.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的任一种。
8.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应温度为20～40℃；反应时间为100～220s。
10.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液的预设流速为5～8mL/min；所述物料D溶液、物料E溶液和物料F溶液的预设流速为5～10mL/min。
...【技术特征摘要】
1.一种微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，缩合剂为1,1'-羰基二咪唑、n,n'-二环己基碳二亚胺或n,n'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一种。
3.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物v、化合物iv和缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
5.根据权利要求1所述的微通道法制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为20～40℃；反应时间为80～260s。
6.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，张维冰，万新强，张磊，朱萍，仲召亮，黄忠，
申请(专利权)人：江苏阿尔法集团盛基药业宿迁有限公司，
类型：发明
国别省市：
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