口服制剂制造技术

本发明专利技术属于向口腔输送活性物质的领域，并且涉及粘膜粘附活性组合物以及相应的粘膜粘附剂型，其可以在口腔内释放活性物质，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片。本发明专利技术还涉及一种生产所述组合物的方法以及一种将该组合物加工为粘膜粘附剂型，尤其是口腔分散片的方法。此外本发明专利技术涉及一种测试剂型粘膜粘附性能的系统和方法。

Oral preparation

The invention belongs to the field of oral delivery of active substances to, and relates to a mucoadhesive active composition and mucoadhesive formulations corresponding, which can release the active substances in the oral cavity, especially for conveying the material dispersion tablets oral probiotics. The invention also relates to a process for producing the composition and to a process for treating the composition as a mucous adhesion dosage form, in particular an oral dispersible tablet. In addition, the present invention relates to a system and method for testing the adhesive properties of a dosage form.

【技术实现步骤摘要】
口服制剂技术背景本专利技术属于向口腔输送活性物质的领域，并且涉及粘膜粘附活性组合物以及相应的粘膜粘附剂型，其可以在口腔内输送活性物质，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片。本专利技术还涉及一种生产所述组合物的方法以及一种将该组合物加工为粘膜粘附剂型，尤其是口腔分散片的方法。此外本专利技术涉及一种测试剂型粘膜粘附性能的系统和方法。现有技术口服给药是吞服活性物质从而将其释放至人类和动物胃肠道(GI)的方法。胃肠道主要包括胃、小肠和大肠。在药物/健康保健领域口服输送是最常使用的方法，并且由于低成本，施用时能缓解和避免疼痛，以及减小与肠胃外剂型相关的感染风险，是最受欢迎的活性物质施用途径。此外，相对大的可用液体量，吸收可用的增大的粘膜面积以及供应至胃黏膜的丰富血液辅助更多药物的吸收。然而，许多活性物质的弱溶解性、稳定性和生物有效性使得通过胃肠道难以实现治疗水平。口服给药必须克服大量障碍，包括酸性的胃环境和持续分泌的保护胃肠道的粘液。为了克服与口服给药相关的上述问题并实现更有效方便的施用活性物质，许多研究集中在研发新的口腔粘膜给药系统。与所述传统口腔剂型不同，其将活性成分输送至病人/消费者的胃肠道，用于通过胃或肠上皮吸收活性成分，口腔/舌下剂型用于保持在口腔中或舌下直到活性物质被完全释放至口中。很明显通过口腔和/或舌下剂型施用的主要问题是生理和药理活性物质、可食用化妆品以及食品，尤其是那些不能快速与口腔黏膜相互作用的，会由于口腔内连续分泌唾液被大量冲走。适当的口腔和/或舌下剂型与口腔粘膜接触的时间必须足以使所含活性物质与口腔黏膜相互反应。因此有必要向剂型中加入粘膜粘附制剂从而延长在口腔中的保留时间并提高活性物质在口腔粘膜上的持久性。相关技术已经在以下出版物中公开。US2014/0234212A1(MASSACHUSETTSINSTITUTEOFTECHNOLOGY)公开了一种口腔输送设备，含有粘膜粘附聚合基质，分散其中的纳米颗粒和非渗透垫层，其中活性物质被负载至纳米颗粒。使用时该口腔输送设备被放置于粘膜层上并通过粘膜粘附性被粘附至口腔上皮，其中纳米颗粒穿过粘膜并控制地释放负载的活性物质。所采用的纳米颗粒生产方法在含有活性物质和相应聚合物的溶液中进行。US2013/0337022A1(UNIVERSITYOFTHEWITWATERSRAND)涉及药物剂型，含有粘膜粘附层、水不溶层和负载活性物质的中间层，其中活性物质为微结构和/或纳米结构形式，并通过直接溶解、悬浮或以乳液形式加至中间层。使用质地分析仪，通过测定由模拟胃膜分离制剂膜所需的拉力测试剂型的粘膜粘附性。US20110028431A1(ZERBEETAL)涉及一种直接压制制剂，其通过混合粘膜粘附聚合物、药物活性物质、崩解剂和其他成分，随后压制所得混合物而制备。得到的压制制剂可以被进一步制成固体口服剂型。通过使用该剂型，提高了活性物质通过口腔粘膜的吸附并且降低了活性物质的消化。US2010/0063110A1(MEYERETAL)公开了含有碱性物质的口腔崩解膜，其可以在1至10分钟内在口内崩解并粘附至口腔粘膜。使用抗拉强度试验机测试该膜的粘膜粘附性。US2009/0110717A1(SINGHETAL)涉及一种含有两个组件的穿粘膜片用于施用活性物质，优选地活性物质在内组件，粘膜粘附剂在外组件。在使用过程中部分内组件和部分外组件粘附至粘膜从而通过口腔粘膜输送活性物质。实现活性物质想要的效果后，可以简单撕除该片剂。在本专利技术中益生菌作为最常用活性物质中的一种被特别采用。益生菌是活的无毒性可消化微生物，其可通过提供：(1)菌群正常化(例如抑制PPMs，肠粘膜完整性，调节肠运动，IBS等)；(2)免疫调节(例如强化免疫，缓解食物过敏症状，控制IBD等)；(3)代谢作用(例如生产维生素改善消化，减小乳糖不耐，降低胆固醇，促进胆汁酸分解等)和许多其他益处改进宿主肠道微生物平衡而不导致任何疾病，从而有益的影响宿主。益生菌应当在储存稳定的制剂中输送。细菌菌落数和活性应当稳定并且在到达小肠和结肠前必须经受住上胃肠道的酸性和胆汁性环境。由于没有调节益生菌的质量和含量，很难精确评估其功效和安全性。益生菌输送系统可以分为常规药用制剂和非常规，主要是商业食品基产品。尽管两种系统差别极大，益生菌的吸收位点主要位于胃肠道。例如在WO2014152338A1中，公开了一种用于向回肠和近端结肠输送益生菌制剂的口服输送系统，其包括：含有益生菌制剂的核，其中益生菌制剂包含于可生物降解的第一胶囊内，其涂布有第一肠溶衣，尺寸可用于包覆涂布的第一胶囊的第二胶囊，其中第二胶囊在回肠释放第一胶囊，一旦释放，第一胶囊在近端结肠溶解并释放所含的益生菌制剂。然而，由于益生菌对温度/湿度特别敏感并且功效取决于其生理活性和生存能力，活细菌的生产在整个过程中都需要专门技术和严格的质量管控。世界上仅有一些公司具备生产活益生菌并将其加工为纯的、活的、稳定的并且一致的益生菌制剂的工业能力。特别是用于在口腔内长时间释放的益生菌制剂，几乎没有公司报道相关信息和研究进展。因此，基于益生菌通过影响人类体内菌群对人类健康所产生的已知重要益处，本专利技术解决的主要问题是提供粘膜粘附活性组合物以及相应的粘膜粘附剂型，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片，其可以将益生菌的应用延伸至口腔，由此通过在口腔内的各种效果如抗炎、抗菌、粘附促进和微生物影响效果防止或治疗牙龈炎和牙周炎。本专利技术解决的另一个问题是生产所述颗粒并将该颗粒加工为粘膜粘附剂型，尤其是口腔分散片。此外本专利技术解决的另一个问题是提供一种测定剂型粘膜粘附性的系统和方法，从而评价剂型的粘膜粘附性并得到稳定可靠的结果。
技术实现思路
本专利技术的目的是向口腔直接提供活的益生菌菌群并保持足够量的益生菌粘附在口腔粘膜上从而实现益生菌对口腔健康的效果。因此本专利技术提供粘膜粘附活性颗粒以及由这些颗粒加工得到的相应的粘膜粘附剂型，其可在口腔内输送活性物质，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片。所述口腔分散片可以在短时间内完全崩解并释放活的减毒益生菌，其可借助具备粘膜粘附性的成分被固定至口腔粘膜。本专利技术的粘膜粘附活性组合物含有(i)粘膜粘附聚合物，和(ii)固态活性制剂。令人惊异地观察到本专利技术的粘膜粘附活性组合物与纯活性制剂相比具备显著的生物活性和更好的可用性。此外所要求的组合物也为工业应用提供可能性，因为它们作为活性底物可以被容易地加工为各种粘膜粘附口服剂型，如片剂或胶囊。根据本专利技术的粘膜粘附益生菌口服分散片的稳定性数据示于图1。在本专利技术中固体活性制剂优选为抗炎剂、皮质类固醇、抗腹泻剂、类鸦片、免疫抑制剂、抗生素、止吐剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疟药、抗结核药、抗逆转录病毒剂、抗高血压药、蛋白质、肽、化疗药、诊断剂、益生元、多种维生素、矿物质、微量元素、植物营养素等。更优选地，在本专利技术中使用的固态活性制剂是有益微生物(益生菌)及其衍生物。应当注意这是第一次借助粘膜粘附聚合物实现将益生菌粘附至口腔粘膜。益生菌及其衍生物在本专利技术中益生菌是指活的微生物，其具备有益于宿主的性能。根据FAO/WHO的定义，它们是“适当剂量下为宿主带来健康益处的活的微生物”。益生菌通常作为添加特定活菌群的发酵食品的成分被消化，例如酸奶、酸豆奶或本文档来自技高网...

【技术保护点】
粘膜粘附活性组合物，含有(a)粘膜粘附聚合物，和(b)固态活性制剂。

【技术特征摘要】
2015.09.11 EP 15184849.6;2015.11.10 EP 15193826.31.粘膜粘附活性组合物，含有(a)粘膜粘附聚合物，和(b)固态活性制剂。2.根据权利要求1所述的粘膜粘附活性组合物，其中固态活性制剂选自益生菌或其衍生物。3.根据权利要求1所述的粘膜粘附活性组合物，其中粘膜粘附聚合物选自组包括聚丙烯酸、羟丙甲纤维素和壳聚糖。4.根据权利要求1所述的粘膜粘附活性组合物，其中粘膜粘附聚合物和固态活性制剂之比为约10:1至约1:50。5.口腔分散片，含有(a)权利要求1至4任一项所述的粘膜粘附活性组合物，和(b)含有至少一种崩解剂的辅料，(c)使组分(a)和组分(b)两者均被混合并压制以形成片剂。6.根据权利要求5所述的片剂，其中粘膜粘附活性组合物的用量为片剂的0.1至约80重量％。7.一种生产粘膜粘附活性颗粒的方法，含有以下步骤：(i)将固态活性制剂和粘膜粘附聚合物与粘合剂溶液混合得到润湿混合物；(ii)将步骤(i)的润湿混合物颗粒化得到润湿颗粒；以及(iii)将步骤(ii)的润湿颗粒干燥并过筛得到粘膜粘附活性颗粒。8.根据权利要求7所述的方法，其中固态活性制剂是益生菌或其衍生物。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中粘膜粘附聚合物和固态活性制剂之比为约10:1至约1:50。10.一种加工口腔分散片的方法，包括以下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗尔夫·丹尼尔斯，安雅·霍夫曼，马库斯·鲁道夫·格茨，约尔格·蒂洛·费舍尔，克斯廷·霍姆格伦，
申请(专利权)人：西姆莱斯股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE