非晶碳酸钙的非水液体和半固体制剂制造技术

本发明专利技术提供稳定非晶碳酸钙(ACC)制剂，所述制剂包含非晶碳酸钙和一非水液体载体，其中非晶碳酸钙分散在所述非水液体载体中。本发明专利技术进一步提供包含非晶碳酸钙的化妆品组合物和药物组合物。

Non aqueous liquid and semisolid preparation of amorphous calcium carbonate

The present invention provides a stabilized amorphous calcium carbonate (ACC) formulation comprising amorphous calcium carbonate and a non-aqueous liquid carrier, wherein amorphous calcium carbonate is dispersed in the non-aqueous liquid carrier. The present invention further provides cosmetic compositions and pharmaceutical compositions comprising amorphous calcium carbonate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及含有非晶碳酸钙(ACC)的非水液体或半固体组合物，及该组合物用于治疗的方法。专利技术背景钙是公认对人体最重要的矿物质之一。维持骨质密度需要它，对神经递质的胞吐作用也是必要；它是肌肉细胞收缩机制的一部分，它也取代钠成为心脏中的去极化矿物质，也参与了许多其他生理功能的发挥。碳酸钙-是钙的无机相-是一项获得许可的食品添加剂，也是在营养补充品市场上商业化使用最主要的化合物形式。碳酸钙有六种常见的多晶型，其中三种为无水结晶(即方解石、霰石、和球霰石)；两种为水合结晶(即晶质一水方解石和六水碳钙石)；第六种则为水合非晶性，也就是非晶碳酸钙(ACC)。这些结晶相中最为热力学稳定的是方解石，最不稳定的则是非晶碳酸钙。非晶碳酸钙是一种渐进多晶型物，是遵从奥斯特瓦尔德分步法则(Ostwald’ssteprule)从过饱和溶液中沉淀而来。若没有以任何元素或化合物加以稳定，非晶碳酸钙会在数秒内迅速结晶，完全成为其他五种较稳定的多晶型物之一。溶解性研究显示，碳酸钙多晶型物之间差异性极大：结晶相一般溶解力较差，但非晶多晶型物的溶解力则比方解石高大约120倍。目前已有记载数种合成和稳定非晶碳酸钙的技术，包括运用磷酸氨基酸，使得非晶氨基酸能在环境条件下维持稳定达到4个月以上(Meironeta1.，J.BoneMin.Res.，2011，Vol.26(2)，第364-372页)。自然界中，少数生物能利用非晶碳酸钙，主要是甲壳类动物和其他无脊椎动物，牠们发展出在临时性矿物质沉积处稳定非晶碳酸钙的能力。这些生物为了使钙的定期动员、吸收和蓄积而需要特别有效率的矿物质来源。某些甲壳类动物，如淡水小龙虾，有大量的非晶碳酸钙储存在一个特别的临时储藏内脏中，叫做胃石。有数种为人所知的稳定非晶碳酸钙(sACC)使用方法，包括用作食品补充品和/或药品的口服制剂。此外，稳定非晶碳酸钙的制剂通常以干料的形式提供。例如国际专利申请第WO2005/115414号披露，研磨成细粉末的胃石器官和药物和保健营养品的钙组合物一样有用。又例如国际专利申请第WO2009/053967号是特别针对含有通过磷酸化肽或氨基酸而稳定的合成非晶碳酸钙的药物和保健营养品。又例如国际专利申请第WO2014/024191号涵盖了一个制备稳定非晶碳酸钙的方法，所述稳定的非晶碳酸钙可以以悬浮体或粉末得到。所述方法包括逐步合并可溶性钙盐、可溶性碳酸盐、第一稳定剂和第二稳定剂，以及水混溶性有机溶剂。对于非晶碳酸钙的非水液体或半固体制剂有着未被满足的需求，所述制剂当中该非晶碳酸钙个在经过长期时间后仍维持稳定，可以用来，例如，作为局部治疗药。
技术实现思路
本专利技术涉及一含有非晶碳酸钙的液体和半固体制剂，该制剂中本质上是无水的。本专利技术证明非晶碳酸钙可提供为在一生物相容性的非水介质中一稳定的分散体，并有效地防止、治疗或改善多种人类不幸情况。令人惊讶地发现，分散的非晶碳酸钙粒子在制剂中，在持续很久的时间下仍稳定地维持着非晶的形式，即使所述粒子没有被微胶囊包封在保护性的固体基质中。依据本专利技术的原则，所述分散的载体因而可被用来取代大家都知道的非晶碳酸钙稳定剂，或除大家都知道的非晶碳酸钙稳定剂之外，也可以额外添加所述分散的载体。此外，本专利技术的液体和半固体制剂是同质性的，即该非晶碳酸钙粒子是均匀地分散在整个分散体介质中。本专利技术所提供的制剂可以非常方便地以局部的途径给药(例如作为膏剂、液剂、霜剂、凝胶、糊剂、栓剂)，或以滴剂给药(如鼻滴剂、眼滴剂或口滴剂)。依据本专利技术的原则，所述非晶碳酸钙制剂也能以口服路径给药，例如被包装在胶囊中以用于口服给药。专利技术人证明了依据本专利技术的原则，液体和半固体制剂可以安全地用于哺乳类主体上，包括在皮肤和/或粘膜上的局部给药。专利技术人还进一步证明，这些非水的局部制剂在治疗因细胞介导免疫而造成的炎症上是有效的。本专利技术一方面提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的。本专利技术进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40厘泊(cP)以上的粘度。本专利技术进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度，且含有所述组合物总重量10％以下的水。本专利技术进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，所述粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约100μm；且所述组合物总重量30％以上构成一种非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度，且含有所述组合物总重量10％以下的水。本专利技术进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，所述粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约100μm；所且所述组合物总重量50％以上构成一种非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度，且含有所述组合物总重量10％以下的水。在某些实施方案中，所述组合物的粘度在25℃下为100cP以上、1,000cP以上、10,000cP以上，或100,000cP以上。在某些实施方案中，所述组合物的粘度在25℃下为约100cP到约50,000cP、约1,000cP到约30,000cP，或约2,000cP到约20,000cP。在某些实施方案中，所述组合物的粘度在25℃下为约1,000cP到约300,000cP、约10,000cP到约200,000cP，或约30,000cP到约100,000cP。每种可能性代表本专利技术单独的实施方案。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约100μm、或约0.1μm到约10μm。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子最长尺寸的平均大小为100μm以下，或10μm以下。每种可能性代表本专利技术单独的实施方案。在某些实施方案中，本专利技术所述组合物含有所述组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40厘泊(cP)以上的粘度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 US 62/031,1701.一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40厘泊(cP)以上的粘度。2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物包含低于组合物总重量20％的水。3.根据权利要求2所述组合物，其特征在于，所述组合物包含低于组合物总重量5％的水。4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物包含0.01-40％重量的非晶碳酸钙粒子。5.根据权利要求1-4中任何之一所述组合物，其特征在于，所述组合物中非水液体载体是选自含有有机多元醇、水不混溶性脂质、合成油和以上成分的混合物的群组。6.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中的有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物、甘油，和以上成分的组合的群组。7.根据权利要求6所述组合物，其特征在于，所述组合物中的PEG是选自含有PEG300、PEG400和以上成分的组合的群组。8.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中的水不混溶性脂质是选自含有天然油、中链三酸甘油酯，及以上成分的组合的群组。9.根据权利要求8所述组合物，其特征在于，所述组合物中的天然油是选自含有蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、葵花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油，和以上成分的组合的群组。10.根据权利要求8所述组合物，其特征在于，所述组合物中的中链三酸甘油酯包含椰子油或棕榈籽油的中链三酸甘油酯。11.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中的合成油是选自含有聚二甲基硅氧烷、功能改性聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷交联聚合物，及以上成分的组合的群组。12.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚二甲基硅氧烷是选自含有十甲基环五硅氧烷、环四聚二甲基硅氧烷及以上成分的组合的群组。13.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的功能改性聚二甲基硅氧烷是以一个氢、羟基、苯基、丙基、辛基、氨基丙基、或乙烯基，独立取代一个或二个甲基而改性的硅氧烷单体。14.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚二甲基硅氧烷共聚醇是70-90％的十甲基环五硅氧烷和10-30％PEG/PPG-18/18的混合物。15.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚二甲基硅氧烷交联聚合物是70-90％的十甲基环五硅氧烷和10-30％的交联聚合物的混合物。16.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含至少一种选自含有表面活性剂、软化剂、增稠剂，和分散剂的群组的辅料。17.根据权利要求16所述组合物，其特征在于，所述组合物中的表面活性剂是一非离子有机表面活性剂或一阴离子有机表面活性剂。18.根据权利要求17所述组合物，其特征在于，所述组合物中的非离子有机表面活性剂是选自含有聚山梨醇酯、山梨醇酐酯、脂肪酸酯、蜡酯、泊洛沙姆，和磷脂的群组。19.根据权利要求18所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚山梨醇酯是选自含有吐温-80、吐温-60、吐温-20，和以上成分的组合的群组。20.根据权利要求18所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊加尔·布卢姆，约瑟夫·本，莎伦·赫斯科维兹，
申请(专利权)人：艾玛菲克有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL