晶态的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺制造技术

本发明专利技术涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形，含这些改形的药物组合物和药物，这些改形的用途及它们的富集方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】晶态的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺专利技术的领域本专利技术涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的各种晶形，含这些改型的药物组合物和药品，这些改型的应用及其富集方法。专利技术的背景药学活性药物可以以不同的固体形式存在。例如，药物可以以具有不同物理和化学性质的不同晶形存在。不同的物理性质会使同一药物的不同晶形具有很不相同的加工和贮存性能。这些物理性质包括，例如，热力学稳定性、结晶形态[晶形、形状、结构、粒度大小、粒度分布、结晶度、颜色]、涟纹行为、流动性、密度、堆密度、粉末密度、表观密度、振实密度、可耗尽性（depletability）、可排空性（emptyability）、硬度、变形能力、可磨性、压缩性、压实性、脆性、弹性、热量性质[特别是熔点]、溶解度[特别是平衡溶解度、溶解度的pH依赖性]、溶解[特别是溶解速率、特性溶解速率]、复水性、吸湿性、粘着性、粘附性、带静电的倾向等。此外，不同的化学性质会使同一药物的不同晶形具有很不同的工作性能。例如，具有低吸湿性的晶形（相对于其它晶形）会有优越的化学稳定性和更长的贮存寿命稳定性（参见R.Hilfiker，Polymorphism，2006WileyVCH，pp235-242）。对用于治疗癌症疼痛（以及其它的急性、内脏、神经及慢性疼痛病症）很有意义的一种具体药物是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺。此药物用下面的式(I)化合物表示。迄今已知的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的固体形式在每一方面都不令人满意，需要更优越的固体形式。特别是，需要有固体形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，其性质与相应的固体形式或其它固体形式的非对映体（即，(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺）不同。这两种非对映体之一的、与这两种非对映体的另一非对映体的相应性质不同的任一种性质都可用于使两种非对映体彼此分离。(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的纯固体形式的分离从药学观点来看是很合乎要求的。本专利技术的目的之一是提供比先有技术的晶形或变型优越的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形或改型。此目标已被本专利技术实现。业已令人惊奇地发现，可以制备出具有根本不同的性质的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的不同晶形。本文描述了本专利技术的这些晶形。图1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1I表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的PXRD谱图。图2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i和2I表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的拉曼光谱。专利技术详述通式(I)化合物可以系统地分别称作“1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。通式(I)化合物可以以游离碱形式存在。在本文中使用时，通式(I)化合物的游离碱形式的定义包括溶剂化物、共晶和晶态形式。就本说明书而言，“游离碱”优选意味着通式(I)化合物不是以盐的形式、尤其不是以酸加成盐的形式存在。通式(I)化合物的最具碱性的官能基团是其N,N-二甲基氨基部分，因此，根据本专利技术，该部分优选是既不质子化、也不季铵化。换言之，该N,N-二甲基氨基部分的氮原子的自由电子对以Lewis碱的形式存在。确定化学物质是以游离碱还是以盐的形式存在的方法是熟练的技术人员已知的，例如14N或15N固态NMR、x-射线衍射、IR、拉曼光谱、XPS。溶液中记录的1H-NMR也可用来考察质子化的存在。除非另外明确指出，所有的2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测得的x-射线衍射图。术语2Θ值和度2Θ是同义词。除非另外明确指出，所有的ppm值均指重量ppm，即，ppmw。本专利技术的一个优选的方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的晶形。在一些优选的实施方案中，本专利技术的晶形在约18.9±0.5(2Θ)处有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，本专利技术的晶形在约18.9±0.4(2Θ)处有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，本专利技术的晶形在约18.9±0.3(2Θ)处有X射线衍射峰。所有的2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测得的X射线衍射图。优选的是，所述的X射线衍射峰显示出相对强度为至少30%，更优选至少35%，还更优选至少40%，又更优选至少45%，最优选至少50%，特别是至少55%。优选的是，本专利技术的晶形在约921±5cm-1、约1002±5cm-1和约1572±5cm-1有拉曼峰。本专利技术的晶形可以是非溶剂化物或溶剂化物。在一项优选的实施方案中，该晶形是非溶剂化物。在另一优选的实施方案中，该晶形是溶剂化物。优选的是，该溶剂化物是选自水合物、低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇）的溶剂化物和二甲基亚砜（DMSO）的溶剂化物，或是溶剂混合物的溶剂化物。溶剂化物优选选自一溶剂化物、半溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物，及它们的混合物。在一项优选的实施方案中，该晶形是水合物，优选选自一水合物、半水合物、二水合物、三水合物，及它们的混合物。在一些优选的实施方案中，该晶形是二水合物。在另一优选的实施方案中，晶形是醇化物，优选选自甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物（1-丙醇化物或2-丙醇化物），及它们的混合物，特别优选的是2-丙醇化物。业已出乎意料地发现，本文披露的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的一些晶形，如实施例中所证实的，比其它形式具有令人惊奇的更高的稳定性。例如，晶形A具有比其它形式显著和令人惊奇的更高稳定性。另外，业已令人惊奇地发现，在一些溶剂中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的醇化物的溶解度可以分别地与非对映体及其溶剂化物（即，(1s,4s本文档来自技高网...

【技术保护点】
(1r,4r)?6’?氟?N,N?二甲基?4?苯基?4’,9’?二氢?3’H?螺?[环己烷?1,1’?吡喃并[3,4,b]吲哚]?4?胺的晶形。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.08 EP 11005587.81.式(I)化合物的晶形：，其中所述晶形具有：A．在以下位置的X射线衍射峰(CuKα辐射)：7.8±0.2(2Θ)，13.5±0.2(2Θ)，16.8±0.2(2Θ)，17.6±0.2(2Θ)，18.3±0.2(2Θ)，18.6±0.2(2Θ)，19.4±0.2(2Θ)，19.7±0.2(2Θ)，25.8±0.2(2Θ)，26.3±0.2(2Θ)，27.6±0.2(2Θ)和28.3±0.2(2Θ)；或B．在以下位置的X射线衍射峰(CuKα辐射)：8.9±0.2(2Θ)，9.8±0.2(2Θ)，15.7±0.2(2Θ)，16.7±0.2(2Θ)，17.8±0.2(2Θ)，18.4±0.2(2Θ)，19.2±0.2(2Θ)，19.7±0.2(2Θ)，20.4±0.2(2Θ)，21.8±0.2(2Θ)，24.1±0.2(2Θ)，25.1±0.2(2Θ)，26.0±0.2(2Θ)和31.1±0.2(2Θ)。2.权利要求1的晶形A，其具有在以下位置的拉曼峰：921±2cm-1，1002±2cm-1，1308±2cm-1，1569±2cm-1，1583±2cm-1和3057±2cm-1。3.权利要求1的晶形B，其具有在以下位置的拉曼峰：154±2cm-1，173±2cm-1，923±2cm-1，1003±2cm-1，1299±2cm-1，1476±2cm-1，1571±2cm-1，1581±2cm-1，3064±2cm-1和3072±2cm-1。4.权利要求1或2的晶形A，其在DSC分析中显示一个起始温度或峰温在298-308℃的吸热过程。5.权利要求1或3的晶形B，其在DSC分析中显示一个起始温度或峰温在108-118℃的吸热过程，和/或起始温度或峰温在184-194℃的吸热过程。6.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-5任一项的晶形。7.权利要求6的药物组合物，其中该药物组合物由一种或多种辅剂以及活性成分组成，其中所述活性成分含有至少95%的所述晶形A。8.权利要求7的药物组合物，其中所述活性成分含有至少99%的所述晶形A。9.权利要求6-8任一项的药物组合物，其用于治疗疼痛。10.得到权利要求1的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形A的方法，包括以下步骤：a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度下将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在选自正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格鲁斯，S克卢格，S普吕斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：
国别省市：