作为mGlu5拮抗剂的新型螺环杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供具有通式（I）的化合物，其中X是O或S；R1是C、N、O或S；R1a是CH、CH2、N或NH；R2是键、CH或CH2；m是1、2或3；n是1或2；当n是2或m是2或3时，包含R1的环可以与苯环稠合；每一个----代表单键或双键，条件是一个双键从与键合到R3-C≡C-的碳原子延伸并且没有环碳原子承载两个双键；并且R3、R4和R5代表宽泛范围的取代基。这些化合物对于代谢型mGlu5受体是选择性的。这些化合物、它们的溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物，可以被用于治疗下泌尿道的疾病或失调，特别是下泌尿道神经肌肉的机能障碍。这些化合物对于偏头痛的治疗；对于胃食管返流疾病（GERD）的治疗；对于焦虑性失调的治疗；对于滥用、物质依赖和物质戒断失调的治疗；对于神经性疼痛失调的治疗；以及对于脆性X染色体综合症失调的治疗也是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对于促代谢受体mGlu5亚型的具有选择性亲和力的新型螺环杂环化合物，包括这样的化合物的药物组合物，以及用其治疗的方法。
技术介绍
下泌尿道失调包括一系列影响正常排尿的综合症。下泌尿道失调可能通过泌尿生殖系统的病理学的和/或增龄性的变化，或者其他病因，例如，神经学上的失调而发展。患有下泌尿道失调的个体遭受受损的生活质量，包括难堪、差的自我知觉以及情绪健康、社会功能和总体健康的总体降低。此外，下泌尿道失调可能与其他身体不适有关，所述其他身体不适包括蜂窝组织炎，压力性溃疡，尿路感染，跌倒骨折，睡眠剥夺，社交退缩，抑郁和性功能障碍。患下泌尿道失调的年长的个体可能需要来自健康照护提供者(家庭的和专业的两者)的更多照护，这可能是决定将这些个体放在社会公共机构的因素。根据美国国家卫生研究院(NIH)，预计高达三千五百万美国人患有下泌尿道失调。截至到80岁，下泌尿道失调在女性中比男性更常见(2:1 )，在80岁之后，男性和女性受影响相当。下泌尿道失调的患病率随着年龄增加。到65岁，下泌尿道失调影响全部个体的15%至30%，且大约50%的个体处于长期照护状态。各种作用方式的药剂已经被用于治疗下泌尿道失调。这些包括直接作用在下泌尿道的药剂(例如，抗毒蕈碱类和α -1拮抗剂)以及经中枢神经系统作用的药剂(例如，血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂)。然而，根据ΝΙΗ，虽然在下泌尿道失调的诊断、控制和治疗方面已经做出一些进展，但这些失调依然时常是难治的。因此，存在对于改进的治疗下泌尿道失调的药剂、制剂和治疗方法的持续的需要。谷氨酸，兴奋性氨基酸，存在于遍布中枢神经系统的突触，并且已知作用于至少两种受体类型:亲离子型受体和亲代谢性谷氨酸受体。亲离子型谷氨酸受体的主要功能是所述受体的激活形成配体门控性离子通道，并且从而直接地介导神经细胞发出电信号，在后突触膜中产生快速并且相对大的电导的改变。亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)通过影响细胞内的经由G-蛋白的代谢过程而间接调节发出电信号。因此在后突触细胞中经mGluRs介导的改变随时间相对慢，并且不与神经元膜电导的迅速并且大的改变相关联。亲离子型谷氨酸受体的三种亚型已经被描述，即NMDA、AMPA和红藻氨酸亚型。亲代谢性谷氨酸受体的八种亚型已经被克隆。在序列相似性以及药理学和生物化学性质的基础上所述子类型被分类为三组(Spooren等，药理趋势科学(TrendsPharmacol.Sc1.)，第 22 期，第 331-337 页，2001 年):第 I 组 mGlu 受体(mGlul 和 mGlu5)，第II组 mGlu 受体(mGlu2 和 mGlu3)和第 III 组 mGlu 受体(mGlu4、mGlu6、mGlu7 和 mGlu8)。第I组受体mGlu5 (或者人类或者大鼠)已知包括至少两种亚型，“a”和“b”。由于在C末端(细胞内)结构域中，在所述结构域起点下游的50个残基处的32个氨基酸链的选择性剪接，亚型“b”比亚 型“a”长。人类的mGlu5b长为1212个氨基酸，而“a”型缺少从877至908的氨基酸(η.828是细胞内结构域的第一个)。大鼠的mGlu5b长为1203个氨基酸，而“a”型缺少从876至907的氨基酸(η.827是细胞内结构域的第一个)。(Hermans和Challis，生物化学(Biochem.J.)第 359 期，第 465-484 页，2001 年)。属于GPCRs第3家族的mGlu受体通过两种独特的局部拓扑结构域被表征:包含负责激动剂结合的维纳斯捕蝇草模块的大的细胞外N末端结构域和涉及受体活化和G蛋白偶联的7-TM结构域加细胞内的C末端结构域。已经示出mGlu第I组受体的7-TMD形成针对正向和负向别构调节物的结合袋；由于高通量筛选技术，负向别构调节物已经被识别为充当非竞争性拮抗剂，对于激动剂结合没有影响。除了其高效能之外，这些分子最令人感兴趣的性质是其出众的亚型选择性。7-TM结合区位于由TM-1I1、TM-V, TM-VI和TM-VII排成的袋；该位点对应于在视紫红质中的视黄醛结合袋。mGlu5的别构调节物代表了在阐明调节特定的mGluR亚型的新型的研究工具和治疗药剂的开发的潜力方面令人兴奋的进展。本专利技术的化合物包括在本文中被报道为mGlu5拮抗剂的那些化合物，事实上在很多情况下，所述化合物是在7-TM结合区作用的负向别构调节物。W000/63166公开了对于治疗不同疾病(包括尿失禁)有用的三环氨基甲酸衍生物。所述衍生物被公开为对于mGlul受体具有特异性的第I组mGlu受体的激动剂或拮抗剂。W001/32632公开了对于治疗不同疾病(包括尿失禁)有用的嘧啶衍生物。所述衍生物被公开为具有针对mGlul受体超过针对mGlu5受体至少10倍的选择性的mGlul受体的选择性拮抗剂。W001/27070公开了在其他条件中对于治疗尿失禁有用的新的双芳基乙酰胺。所述分子被公开为对于mGlul受体 有选择性的激动剂或拮抗剂。US6, 369，222公开了在其他条件中对于治疗尿失禁有用的杂环氮杂□基嘧啶衍生物。所述衍生物被公开为mGlul受体的拮抗剂。因此，上述申请和专利公开了对于治疗尿失禁有用的mGlul受体的拮抗剂。然而，这些参考文献均未提供对于治疗尿失禁(针对下泌尿道疾病的或人类患者或动物模型)的实验支持。在对于检测对下泌尿道活性有用的大鼠模型中，我们已经测试了选择性的mGlul拮抗剂和选择性的mGlu5拮抗剂的活性。令人1惊讶地,发现了对于mGlu5受体有选择性的拮抗剂的良好的活性，然而，两种商业上可获得的对于mGlul受体有选择性的拮抗剂未能呈现效果。对于第II组mGluR受体有选择性的拮抗剂在该大鼠模型中也未能呈现效果。考虑到这些结果，选择性的mGlu5拮抗剂可能是治疗下泌尿道失调的有效手段。本领域存在针对治疗下泌尿道失调和针对减轻与这样的失调有关的症状开发新型化合物和组合物的需要。本专利技术人已经通过开发新型杂环化合物解决了该需要，所述杂环化合物是选择性的mGlu5调节剂,包括选择性的mGlu5拮抗剂。本专利技术的化合物通过新型作用机制提供排尿反射的强效抑制。
技术实现思路
本专利技术提供具有通式I的化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.09 US 61/362,9441.种具有通式I的化合物，2.据权利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子，Rla代表氮原子，R2代表键，并且一双键从Rla延伸至键合到R3-C ^ C-的碳原子。3.据权利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子，Rla代表具有双键的CH基团或具有单键的CH2基团，所述双键从Rla延伸至键合到R3-C = C-的碳原子，所述单键从Rla延伸至键合到R3-C ^ C-的碳原子，并且R2代表CH2基团。4.据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3代表烷基基团、可选地被取代的包含从I至3个选自N、O和S的杂原子的C3-C5杂单环基团、或可选地被取代的苯基基团；或者R3代表式_C(=0) -R3的基团，其中R3如在本权利要求中的定义。5.据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3代表甲基、异丙基、丁基、苯基、3_(叔丁基)-苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、3_氣代_5_氣代苯基、2_氛基苯基、3-氛基苯基、3_乙氧基苯基、3_乙基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、3_轻苯基、3_异丙基苯基、3_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3-(3-甲基-[1，2, 4]-1l惡_.唑_5_基)-苯基、3_硝基苯基、3_ 二氣代甲氧基苯基、3_ 二氣代甲基苯基、2_卩比唳基、4_氣代_2_批唳基、5_氣代-2-批唳基、5_氣代-2-批唳基、6_氣代-2-批唳基、4-甲基-2-批唳基、6_甲氧基-3-卩比唳基、6_甲基_2_卩比唳基、4_ 二氣甲基_2_卩比唳基、3_卩比唳基、6-氣代-3-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡嗪基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基或2-糠酰基基团。6.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表碳原子，R4代表氢原子、卤素原子、可选地被取代的包含从I至3个选自N、O和S的杂原子的单环C3-C5杂环基团、或可选地被取代的苯基基团；并且R5代表氢或卤素原子、氰基基团、或可选地被取代的羟基、巯基、氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基团，或者式-C(=0) -R6的基团，其中R6代表可选地被取代的C1-C6烷基基团、可选地被取代的包含从I至3个选自N、0和S的杂原子的单环C3-C5杂环基团、或可选地被取代的苯基基团。7.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表碳原子，R4代表氢或氟原子或2-吡啶基或2-吡啶基甲基基团，并且R5代表氢或氟原子或氰基、羟基或乙氧基羰基基团。8.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表碳原子；并且R4和R5—起代表桥氧基、亚甲基、二氟代亚甲基、2-吡啶基亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、次乙二氧基、次丙二氧基、羟乙基、羟丙基、亚甲基氧基亚甲基、肟基、甲氧基亚氨基、1-羧基-3-羟基-丙氧基亚氨基或2-桥氧基-四氢呋喃-3-基氧基亚氨基基团。9.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表碳原子；并且R4和R5—起代表式-(Yp)-的基团，其中P是从3至5的整数，并且每一个Y独立地代表氧原子或可选地被取代的亚甲基基团，条件是没有两个相邻的Y部分代表氧原子。10.据权利要求9所述的化合物，其中R4和R5—起代表式-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-0_、-O-CH2CH2'-O-CH2CH2CH2'-CH2-0-CH2-、-CH2CH2CH2^^CH2CH2CF2CH2CH2-的基团。11.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4代表可选地被取代的包含从I至3个选自N、O和S的杂原子的C3-C5杂单环基团；并且R5不存在。12.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4代表3-氰基-2-吡嗪基、3-硝基-2-吡啶基或3-硝基-6-甲基-2-吡啶基基团；并且R5不存在。13.据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4不存在；并且R5代表烷氧基羰基、可选地被取代的芳基羰基、可选地被取代的杂环基羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、N-烷氧基-N-烷基氨基甲酰基或可选地被取代的杂环基氨基甲酰基基团。14.据权利要求1至5中任一项所 述的化合物，其中R1代表氮原子；R4不存在；并且R5代表乙氧基羰基、3-氯代苯甲酰基、2-糠酰基、2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基、3-甲基磺酰基-2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基、N-乙基-N-异丙基-氨基甲酰基或4-吡啶基氨基甲酰基基团。15.据权利要求1所述的以下化合物中的任一个: 3_苯基乙块基_8_(6_甲基_3_硝基-2-卩比卩定基)_1_氧杂-2, 8- 二氣杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-苯基乙块基-8-(3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧杂-2, 8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- [ (6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)_1_氧杂_2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-(2-噻吩基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-卩比啶基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3_ (2_卩比卩定基乙块基)_8_(6_甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧杂_2，8-二氣杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-氟代苯基_乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氟代苯基_乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-(4-氟代苯基_乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，3- (2-呋喃基乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-乙炔基]-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)_1_氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3_(丙-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1_氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氯代苯基_乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-甲基苯基-乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3_ (3-甲氧基苯基-乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-2，8- 二氣杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氰基苯基-乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2_卩比唳基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-噻吩基乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3_ (3_卩比唳基乙块基)_8_(6_甲基-3-硝基_2_卩比唳基)-1-氧杂_2，8-二氣杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-(3-甲基-[1， 2，4]噁二唑-5-基)-苯基乙炔基}-8-出_甲基_3_硝基-2-吡啶基)_1_氧杂_2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-甲基丁 -1-炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯， 3-(己-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1_氧杂_2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-氰基苯基-乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氯代苯基_乙块基)-8- (3-氰基-2-卩比嗪基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-甲基苯基-乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-氯代苯基_乙块基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3_(2_卩比嚷基_乙块基)-8-(6-甲基_3_硝基_2_卩比唳基)-1-氧杂-2, 8- 二氣杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-苯基乙块基-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯， 3- (3-氯代苯基_乙块基)-rJ- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-2-烯， 3- (3-氯代苯基_乙块基)-7- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧杂-2，7- 二氮杂螺[4.3]辛-2-烯，4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5] H^一碳-4-烯， 4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1_氧杂-9-氮杂螺[5.5] H^一碳-3-稀， 3-(3-氣代苯基_乙块基)_1，9，12- 二氧杂-2-氣杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3-(3-氯代苯基_乙块基)-8_桥氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基_乙块基)-8_亚甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8_甲氧基亚氨基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯， 3- [ (6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-7- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2，7- 二氣杂螺[4.4]壬_2_稀， 3_苯基乙块基-7-(6-甲基_3_硝基_2_卩比卩定基)-1-氧杂_2，7_ 二氣杂螺[4.4]壬~2~稀， 3- (3-氟代苯基_乙块基)~7~ (6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧杂-2，7- 二氮杂螺[4.4]壬-2-烯， 3_苯基乙块基_7_(6_甲基_3_硝基_2_卩比卩定基)_1_氧杂_2，7- 二氣杂螺[4.3]辛-2-烯， 3-(3-轻苯基_乙块基)-7-(6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)_1_氧杂_2，7- 二氣杂螺[4.4]壬-2-烯， 3- (3-氟代苯基_乙块基)-7- (6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧杂-2，7- 二氮杂螺[4.3]辛-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙块基)-8_(2-卩比卩定基亚甲基)_1_氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯，3- (3-氣代苯基-乙块基)_8_轻基-8- (2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·莱奥纳尔迪，G·莫塔，C·里瓦，L·瓜奈里，D·格拉齐亚尼，C·德·托马，K·D·卡拉姆菲洛瓦，
申请(专利权)人：雷科尔达蒂爱尔兰有限公司，
类型：
国别省市：