杂环炔烃衍生物及其作为mGluR5受体调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环炔烃衍生物及其作为mGluR5受体调节剂的用途
本专利技术涉及杂环炔烃及其作为mGluR5受体活性的别构调节剂的用途、包括这样的化合物的药物组合物及用其治疗的方法。本专利技术的化合物可以用于治疗和/或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经的和精神的病症，如精神分裂症或认知减退，痴呆或认知损害，或可以直接地或间接地与谷氨酸功能障碍有关的其它病理学。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要的兴奋性氨基酸。由谷氨酸介导的神经传递已经被证明在许多生理过程中是关键的，如突触可塑性、涉及学习和记忆以及感官知觉的长时程增强(Riedeletal.,Behav.BrainRes.,(2003),Vol.140,pp.1-47,综述)。此外，已经证明谷氨酸神经传递的不平衡在各种神经的和精神的疾病的病理生理学中起关键作用。谷氨酸的兴奋性神经传递通过至少两种不同类型的受体被介导：离子型谷氨酸受体，如N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA)或红藻氨酸；和代谢型谷氨酸受体(mGluR)。离子型受体是配体门控性离子通道，并且被认为负责调节两个神经元之间的快速神经元传递。代谢性谷氨酸受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，其似乎不仅介导突触传递，而且调节神经递质释放的程度以及突触后受体激活。谷氨酸能神经传递中的调节异常，例如通过改变的谷氨酸释放或突触后受体激活，已经在各种神经的和精神的病症中被证明。NMDA受体的机能减退不仅在阿尔茨海默病的患者中被证明，而且越来越多地被认为是精神分裂症的推定原因(Farberetal.,Prog.BrainRes.,(1998),Vol.116,pp.421-437；Coyleetal.,Cell.andMol.Neurobiol.,(2006),Vol.26,pp.365-384)。这一点得到了临床研究的支持，临床研究显示NMDA受体的拮抗剂诱导与精神分裂症患者所遭受的症状不能区分的症状(Javittetal.,AmJ.Psychiatry,(1991),Vol.148,pp.1301-1308；MeltzerHY,Biol.Psychiatry,(1999),Vol.46(10),pp.1321-1327)。因此，可以增强或正常化NMDA受体信号传导的方法具有治疗神经的和精神的病症的潜力。mGluR5，一种由GRM5基因编码的G蛋白偶联受体，属于目前八种被鉴定的III型GPCR的超家族，其特征在于谷氨酸配体结合到大细胞外氨基末端蛋白质结构域。基于氨基酸同源性以及它们调节的细胞内信号级联放大(Schoeppetal.,Neuropharma,(1999),Vol.38,pp.1431-1476)和药理学外形，该超家族被进一步分为三组(I组、II组和III组)。mGluR5属于I组，并且被偶联到调节细胞内钙动员的磷脂酶C信号级联放大。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR5已经被证明主要在皮质、海马体、伏隔核和尾状核壳中被表达。已知这些脑区涉及记忆形成和认知功能以及情绪反应。mGluR5已经显示在突触后被局部化，与突触后致密物质相邻(Lujanetal.,Eur.J.Neurosci.(1996),Vol.8,pp.1488-1500)。mGluR5和NMDA受体之间的功能相互作用也已经被证明，其中mGluR5的激活增强了NMDA受体的激活状态(Mannaionietal.,NeuroSci.,(2001),Vol.21,pp.5925-5924；Rosenbrocketal.,Eur.J.Pharma.,(2010),Vol.639,pp.40-46)。此外，mGluR5的激活已经在临床前体内模型中被证明，以挽救认知损害以及由NMDA受体拮抗剂诱导的的精神紊乱(Chanetal.,Psychopharma.(2008),Vol.198,pp.141-148)。因此，mGluR5的激活，以及由此的NMDA受体信号传导的增强或正常化，是治疗精神的和神经的病症的潜在机制。mGluR5的大多数激动剂结合正构谷氨酸结合位点。由于mGluR家族成员之间的谷氨酸结合位点是高度保守的，因此开发具有可接受的CNS渗透的选择性mGluR5激动剂并且证明体内活性一直是具有挑战性的。实现mGluR家族成员之间的选择性的可替代的方法是开发结合到别构位点的化合物，其在家族成员之间不是高度保守的。这些别构结合化合物不会干扰天然谷氨酸结合和信号传导，但是调节受体激活状态。不存在正构配体时，具有激动活性或反向激动活性的别构配体分别被称为别构激动剂或拮抗剂。不存在正构配体时，没有作用的别构配体被称为调节剂(负向或正向)。mGluR5的正向别构调节剂最近已经被鉴定(O'Brienetal.,Mol.Pharma.(2003),Vol.64,pp.731-740；Lindsleyetal.,J.Med.Chem.(2004),Vol.47,pp.5825-5828)，其中已经确定这些化合物在结合型谷氨酸存在下增强mGluR5活性。不存在结合型谷氨酸时，mGluR5正向调节剂不展示任何内在活性。因此，这些化合物增强mGluR5的天然信号传导，而与以永久、非天然的方式激活受体的激动剂截然相反。因此，mGluR5正向别构调节剂代表一种增强mGluR5信号传导的方法，其依次增强和正常化在神经的和精神的病症中检测到的NMDA受体机能减退。mGluR5负向别构调节剂对于减弱mGluR5信号传导是有用的，其依次降低和正常化在一些神经的、精神的病症中和更一般的CNS病症中检测到的NMDA受体机能亢进。这两种类型的别构调节剂也可以与一些罕见疾病有关，例如，没有任何限制，脆性X染色体综合征、雷特(Rett)综合征、费伦-麦克德米德(Phelan-McDermid)综合症或结节状硬化症。
技术实现思路
本专利技术提供具有通式I的化合物：或其对映异构体、非对映体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中：R1是烷基基团，可选地被取代的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的单环-、双环-或三环C1-C13杂环基团；可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团，可选地被取代的C3-C6环烷基基团，可选地被取代的C3-C6环烯基基团；或可选地被一个或更多个R2基团或取代基取代的键、CO、CS、CH、CH2、SO2基团；R2不存在或者是可选地被取代的含有从1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环C1-C9杂环基团，可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团，或者可选地被取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂芳氧基、烷基硫代、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-烷氧基氨基或N-烷基-N-烷氧基氨基的基团；R3是可选地被取代的烷基基团，可选地被取代的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的单环-、双环-或三环C1-C13杂环基团，可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团，可选地被取代的C3-C6环烷基基团，或可选地被取代的C3-C6环烯基基团；并且n是1-3。可选的取代基独立地选自卤素原子和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、巯基、硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.29 US 62/097,4821.一种式I的化合物，或其对映异构体、非对映体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中：R1是烷基基团，可选地被取代的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的单环-、双环-或三环C1-C13杂环基团；可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团，可选地被取代的C3-C6环烷基基团或可选地被取代的C3-C6环烯基基团；或可选地被一个或更多个R2基团或取代基取代的键、CO、CS、CH、CH2、SO2基团；R2不存在或者是可选地被取代的含有从1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环C1-C9杂环基团，可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团，或者可选地被取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基硫代、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基或N-烷基-N-烷氧基氨基的基团；R3是可选地被取代的烷基基团，可选地被取代的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的单环-、双环-或三环C1-C13杂环基团；可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团，可选地被取代的C3-C6环烷基基团，或可选地被取代的C3-C6环烯基基团；并且n是1-3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述可选的取代基独立地选自由卤素原子和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、桥氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、氨磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、二(C1-C6)烷基氨磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基基团，以及选自式-NR*R*、-C(＝O)-NR*R*、-A、-O-A、-C(＝O)-A、-(CH2)q-A、-NR**-A、-C(＝O)-NR**-A、-NR**C(＝O)-A和-O-C(＝O)-A的基团组成的组，其中每一个R*独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、苯基或苄基基团，R**代表氢原子或C1-C6烷基，q是从1至6的整数并且A代表苯基基团或含有从1至3个选自N、O和S的杂原子的C1-C8杂环基团；C1-C6环烷基基团；每一个基团A可选地以从1至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基和C1-C6烷基的基团被取代，优选地其中所述可选的取代基独立地选自由卤素原子和C1-C6烷基基团组成的组。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n＝1。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CO基团。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是可选地被取代的含有从1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环-或双环C1-C9杂环基团，或可选地被取代的选自环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基或N-烷基-N-烷氧基的基团。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2具有式：-OR4其中R4是C1-C10直链或支链烷基基团、C1-C10环烷基基团或含有至少一个选自N或O的杂原子的C1-C10杂环基团。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是饱和的或不饱和的可选地被取代的五元或六元同素环基团或杂环基团，所述杂环基团含有至少一个选自N或O的杂原子。8.根据权利要求5所述的化合物，其中R2具有式：-NR5R6其中R5是C1-C10直链或支链烷基或烷氧基基团或氢；R6是C1-C10直链或支链烷基或烷氧基基团，R5和R6相同或不同；或其中R5和R6与氮原...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·里瓦，P·安格里克，E·波盖西，C·德·托马，D·格拉齐亚尼，
申请(专利权)人：雷科尔达蒂爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE