抗微生物化合物和其制备和使用方法技术

本发明专利技术涉及一种抗微生物化合物和其制备和使用方法。具体而言，本发明专利技术概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和/或降低其危险。

Antimicrobial compounds and methods for their preparation and use

The present invention relates to an antimicrobial compound and a method for its preparation and use. In particular, the present invention relates generally to the field of antimicrobial compounds and the methods of making and using them. These compounds are effective in the treatment and prevention of microbial infections in humans and animals and / or reduce their risk.

【技术实现步骤摘要】
抗微生物化合物和其制备和使用方法本申请是申请号为201080057338.0，申请日为2010年10月15日，专利技术名称为“抗微生物化合物和其制备和使用方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本专利申请要求美国临时专利申请61/252,478(2009年10月16日申请)、美国临时专利申请61/314,287(2010年3月16日申请)和美国临时专利申请61/358,201(2010年6月24日申请)的优先权。将上述申请的内容以引证的方式全部结合到本文中。
本专利技术概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。
技术介绍
由于在二十世纪二十年代发现了青霉素和在二十世纪四十年代发现了链霉素，所以，已经有许多新化合物被发现、或被具体设计用作抗生素药剂。人们曾经认为，借助于这种治疗剂可以完全控制或消灭感染性疾病。然而，由于对目前有效的治疗剂有抗性的细胞或微生物的菌株继续进化，所以，这种观点受到挑战。临床上使用的几乎每种研制的抗生素药剂最终遇到了出现抗药性细菌的问题。例如，已经形成了格兰氏阳性细菌的抗性株，例如抗甲氧西林的葡萄球菌，抗青霉素的链球菌和抗万古霉素的肠道球菌。抗药性细菌可以对感染患者导致严重结果，甚至是致命的结果。参见，例如，Lowry,F.D.“AntimicrobialResistance:TheExampleofStaphylococcusaureus,”J.Clin.Invest.,vol.111,no.9,pp.1265-1273(2003);和Gold,H.S.andMoellering,R.C.,Jr.,“Antimicrobial-DrugResistance,”N.Engl.J.Med.,vol.335,pp.1445-53(1996)。几十年来，发现和研发新的抗菌剂已经成为许多制药公司的主要焦点。尽管如此，最近几年，已有许多制药公司从该研究领域和药物研发领域退出。由于这种退出的原因，只有很少量新的抗生素进入市场。缺乏新的抗生素尤其令人不安，特别是在细菌对现行疗法的抗性在医院和社区环境中都正在提高的时候。在寻找新的抗生素药剂的过程中，研究人员已经试验了抗生素分子的各个部分的组合或连接，以便形成多功能的或混杂型化合物。其它研究人员已经试制了已知抗生素种类的衍生物，例如，泰利霉素(telithromycin)，其以商标名Ketek®销售，是红霉素的衍生物。然而，这些方法的成功受到限制。形成新的抗微生物化合物的途径是设计调节剂，例如，细菌核糖体功能的抑制剂。通过调节或抑制细菌核糖体功能，这种抗菌化合物可以妨碍主要的过程，例如RNA转译和蛋白质合成，由此提供抗微生物作用。事实上，已知一些抗生素化合物，例如红霉素、克林霉素和利奈唑胺(linezolid)，与核糖体结合。为了发现和开发新的抗微生物剂，本专利技术使用基于结构的药物设计途径。为了设计新的种类的具有特异性化学结构、核糖体结合特性和抗微生物活性的抗微生物化合物，这种途径起始于核糖体的高分辨X射线晶体。在下面出版物中描述了这种基于结构的药物发现途径∶Franceschi,F.和Duffy,E.M.,“Structure-baseddrugdesignmeetstheribosome”,BiochemicalPharmacology,vol.71,pp.1016-1025(2006)。以这种基于结构的药物设计途径为基础，本专利技术描述了可用于治疗人和动物的细菌感染的新的化学种类的抗微生物化合物。在不受理论限制的情况下，人们认为这些化合物通过与核糖体结合来抑制细菌核糖体功能。通过利用这些核糖体结合位点，本专利技术的抗微生物化合物可以提供比现行抗菌化合物的活性更好的活性，特别是针对细菌的抗性株。为了发现和开发新的抗微生物剂，本专利技术使用基于结构的药物设计途径。为了设计新种类的具有特异性化学结构、核糖体结合特性和目标抗微生物活性的抗微生物化合物，这种途径起始于核糖体的高分辨X射线晶体。在下面出版物中描述了这种基于结构的药物发现途径∶Franceschi,F.和Duffy,E.M.,“Structure-baseddrugdesignmeetstheribosome”,BiochemicalPharmacology,vol.71,pp.1016-1025(2006)。因此，本专利技术满足了提供针对抗药性致病细菌有机体具有活性的新抗微生物剂的重要的不断发展的需要，尤其是抗微生物剂。
技术实现思路
本专利技术概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。本专利技术还提供了这些化合物的可药用盐、酯、N-氧化物和前体药物。本专利技术提供了具有下列结构的化合物∶其中是选自下列的化学基团∶,,,或,其中U选自CR3R3，O，NR4或S(O)n，C=O，C=NOR3，或者，两个R3结合在一起，形成羰基，V独立地选自-CR4a-或-N-；其中表示稠合的5至7元饱和、不饱和或芳香碳环或杂环系统；W是O，NR1，NOR1或S，或者W=选自两者都与相同碳原子连接的HO-和H-的组合，或两者都与相同碳原子连接的(C1-8烷基)O-和H-的组合；X---Y表示单键或双键，于是当X---Y是单键时，X选自O，NR2和S(O)n，Y是C-R3，当X---Y是双键时，X是N，Y是碳原子，Z选自O，NR4或S(O)n，R1选自H和C1-8烷基，R2选自H和C1-8烷基，R3选自H和C1-8烷基，R4选自H和C1-8烷基，R4a选自H和C1-8烷基，n是0、1或2，或者，-G-H-J选自∶,其中Rx选自CH2，NH，N(C1-8烷基)，S或O；Ry和Rz是C或CH，每个独立地被一个或多个F、CH3、CF3、OH和OCH3取代；或Rx、Ry和Rz各自独立地选自CH2或CRaRb，其中Ra和Rb结合在一起，形成C1-5碳环；J选自NH2，NH(C1-8烷基)，N(C1-8烷基)2，NHC(=O)CH3，NHC(=O)NH2，NHC(=NH)NH2，NHC(=NH)H；其中n是0、1或2；或者，-G-H-J选自∶其中Rx选自CH2，NH，N(C1-8烷基)，S或O；Rz是C或CH，其被一个或多个CH3取代，或Rz是CRaRb，其中Ra和Rb结合在一起，形成C1-5碳环，其中m是1、2或3；J选自NH2，NH(C1-8烷基)，N(C1-8烷基)2，NHC(=O)CH3，NHC(=O)NH2，NHC(=NH)NH2，NHC(=NH)H；C-B-A-、-D-E-F和-G-H-J是化学基团，其中A、D和G独立地选自∶(a)单键，(b)-(C1-8烷基)-，(c)-(C2-8烯基)-，(d)-(C2-8炔基)-，其中i)上面刚提到的(b)-(d)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的基团替代：-O-，-S(O)p-，-NR6-，-(C=O)-，-S(O)pNR6-，-NR6S(O)p-和-NR6S(O)pNR6-，ii)上面刚提到的(b)-(d)的任一项任选被一个或多个R5基团取代，和iii)上面刚提到的(b)-(d)的任一项任选被-(C1-8烷基)-R5基团取代；(e)-O-本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物∶

【技术特征摘要】
2009.10.16 US 61/252478;2010.03.16 US 61/314287;201.具有下式的化合物∶(V),(VI),(VII),或(VIII)或者，其中-G-H-J选自,其中每个H和J是独立地选择的，或-G-H-J选自∶,其中Rx选自CH2，NH，N(C1-8烷基)，S或O；Ry和Rz是C或CH，每个独立地被一个或多个F、CH3、CF3、OH和OCH3取代；或Rx、Ry和Rz各自独立地选自CH2或CRaRb，其中Ra和Rb结合在一起，形成C1-5碳环；J选自NH2，NH(C1-8烷基)，N(C1-8烷基)2，NHC(=O)CH3，NHC(=O)NH2，NHC(=NH)NH2，NHC(=NH)H；其中n是0、1或2；或者，-G-H-J选自∶其中Rx选自CH2，NH，N(C1-8烷基)，S或O；Rz是C或CH，其被一个或多个CH3取代，或Rz是CRaRb，其中Ra和Rb结合在一起，形成C1-5碳环，其中m是1、2或3；J选自NH2，NH(C1-8烷基)，N(C1-8烷基)2，NHC(=O)CH3，NHC(=O)NH2，NHC(=NH)NH2，NHC(=NH)H；C-B-A-、-D-E-F和-G-H-J是化学基团，其中A、D和G独立地选自∶(a)单键，(b)-(C1-8烷基)-，(c)-(C2-8烯基)-，(d)-(C2-8炔基)-，其中i)上面刚提到的(b)-(d)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的基团替代：-O-，-S(O)p-，-NR6-，-(C=O)-，-S(O)pNR6-，-NR6S(O)p-和-NR6S(O)pNR6-，ii)上面刚提到的(b)-(d)的任一项任选被一个或多个R5基团取代，和iii)上面刚提到的(b)-(d)的任一项任选被-(C1-8烷基)-R5基团取代；(e)-O-，(f)-NR6-，(g)-S(O)p-，(h)-C(O)-，(i)-C(O)O-，(j)-OC(O)-,k)-OC(O)O-，(l)-C(O)NR6-，(m)-NR6CO-,(n)-NR6C(O)NR6-，(o)-C(=NR6)-，(p)-C(=NR6)O-,(q)-OC(=NR6)-，(r)-C(=NR6)NR6-，(s)-NR6C(=NR6)-，(t)-C(=S)-，(u)-C(=S)NR6-，(v)-NR6C(=S)-，(w)-C(O)S-，(x)-SC(O)-,(y)-OC(=S)-，(z)-C(=S)O-，(aa)-NR6(CNR6)NR6-，(bb)-CR6R6C(O)-，(cc)-C(O)NR6(CR6R6)t-，(dd)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，杂原子选自氮、氧和硫，(ee)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，和(ff)-(CR6R6)t-，其中(dd)或(ee)任选被一个或多个R5基团取代；B、E和H独立地选自∶(a)单键，(b)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，杂原子选自氮、氧和硫，(c)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，其中(b)或(c)任选被一个或多个R5基团取代；(d)-(C1-8烷基)-，(e)-(C2-8烯基)-，(f)-(C2-8炔基)-，其中i)上面刚提到的(d)-(f)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的基团替代：-O-，-S(O)p-，-NR6-，-(C=O)-，-C(=NR6)-，-S(O)pNR6-，-NR6S(O)p-和-NR6S(O)pNR6-，ii)上面刚提到的(d)-(f)的任一项任选被一个或多个R5基团取代，和iii)上面刚提到的(d)-(f)的任一项任选被-(C1-8烷基)-R5基团取代；和(g)-(CR6R6)t-，C、F和J独立地选自∶(a)氢，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)-CF3，(h)-CN，(i)-N3(j)-NO2，(k)-NR6(CR6R6)tR8，(l)-OR8，(m)-S(O)p(CR6R6)tR8，(n)-C(O)(CR6R6)tR8，(o)-OC(O)(CR6R6)tR8，(p)-SC(O)(CR6R6)tR8，(q)-C(O)O(CR6R6)tR8，(r)-NR6C(O)(CR6R6)tR8，(s)-C(O)NR6(CR6R6)tR8，(t)-C(=NR6)(CR6R6)tR8，(u)-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8，(v)-C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8，(w)-C(=NOR8)(CR6R6)tR8，(x)-NR6C(O)O(CR6R6)tR8，(y)-OC(O)NR6(CR6R6)tR8，(z)-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8，(aa)-NR6S(O)p(CR6R6)tR8，(bb)-S(O)pNR6(CR6R6)tR8，(cc)-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8，(dd)-NR6R8，(ee)-NR6(CR6R6)R8，(ff)-OH，(gg)-NR8R8，(hh)-OCH3，(ii)-S(O)pR8，(jj)-NC(O)R8，(kk)-NR6C(NR6)NR6R8，(ll)C1-8烷基，(mm)C2-8烯基，(nn)C2-8炔基，(oo)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，杂原子选自氮、氧和硫，(pp)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(qq)-(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8，(rr)-N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8]，(ss)-(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8]，(tt)-(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8，(uu)-卤代烷基，(vv)-C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8，(ww)-(CR6R6)tC(O)NR8R8，(xx)-(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8，(yy)-NR6C(O)CR8R8R8，(zz)-N[(CR6R6)tR8]C(O)R8和(aaa)-S(O)pNR8R8；其中(ll)至(pp)任选被一个或多个R7基团取代；R5选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)-CF3，(g)-CN，(h)-N3(i)-NO2，(j)-NR6R6，(k)-OR8，(l)-NR6(CNR6)NR6R6，(m)-C1-8烷基，(n)-C1-8烯基，(o)-C1-8炔基，(p)-(C1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q)-(C1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r)-卤代烷基，(s)-SR6，(t)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，和(u)-3-14元饱和、不饱和或芳香碳环；或者，两个R5基团结合在一起，形成碳环；其中(m)至(r)和(t)至(u)任选被一个或多个R8取代；R6选自：(a)氢，(b)-C1-8烷基，或者两个R6基团结合在一起形成碳环，(c)-卤代烷基，(d)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，和(e)-3-14元饱和、不饱和或芳香碳环；其中(b)至(e)任选被一个至多个R8取代；R7选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)-CF3，(g)-CN，(h)-N3(i)-NO2，(j)-NR6R6，(k)-OR6，(l)-NR6(CNR6)NR6R6，(m)-C1-8烷基，(n)-C1-8烯基，(o)-C1-8炔基，(p)-(C1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q)-(C1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r)-卤代烷基，(s)-NR6R8，(t)-OR8，(u)-(CR6R6)tNR6R8，(v)-CR6R8R8，(w)-SR6，(x)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(y)-3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(z)-(CR6R6)tC(O)NR8R8，(aa)-S(O)pR8...

【专利技术属性】
技术研发人员：EM杜菲，A巴塔查吉，H奥多德，S陈，M德维托，R罗，BT温伯利，
申请(专利权)人：梅琳塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US